Американські дослідники провели серію геномних та поведінкових спостережень та виявили в мозку мишей нейроімунну сигнальну мережу, що відповідає за почуття страху, а також показали, що психоделики модулюють її активність, знижуючи це почуття. Присутність такої сигнальної системи підтвердили і людських клітинах. Звіт про роботу опубліковано в журналі Nature, там же їй присвячено статтю запрошених експертів.
Обмін інформацією між імунними та нервовими клітинами (нейроімунні взаємодії) полегшує адаптацію до умов навколишнього середовища та активується у відповідь на психологічний стрес. При цьому сигнали від імунних клітин можуть призводити до розвитку нейропсихіатричних захворювань, таких як велике депресивне розлад, і становлять інтерес як потенційні мішені для терапії. Щоб визначити ці цілі, необхідно детальне розуміння взаємодій між змінами складної поведінки та імунорегуляторними механізмами, але поки вони залишаються маловивченими.
Майкл Вілер (Michael Wheeler) з Гарвардської медичної школи з колегами вивчили профілі експресії генів і провели поведінкові тести у мишей, які піддавалися або не піддавалися стресовому впливу у вигляді фізичного обмеження рухливості. Вони з'ясували, що у тварин після стресу підвищені рівні маркерів запалення та посилені прояви страху, а в їх мигдалеподібному тілі (структурі, яка відіграє ключову роль у реакції на стрес та формуванні страху) є окремі популяції гліальних клітин астроцитів, у яких у відповідь на стрес знижується експресія рецепторів FR. Штучне придушення експресії EGFR в астроцитах призводило до посилення запальних реакцій на стрес у мозку та пов'язаних із ним поведінкових змін. При цьому серед усіх білків в астроцитах найбільше підвищувалася експресія рецепторної тирозинфосфатази PTPRS.
Эксперименты на культурах клеток показали, что при нокдауне EGFR и стимуляции провоспалительным цитокином интерлейкином-1β в астроцитах повышается синтез PTPRS, а в нейронах вследствие этого усиливается экспрессия связывающегося с ним мембранного белка SLITRK2. Это свидетельствует, что астроциты из обедненной EGFR при хроническом стрессе популяции могут модулировать связь астроцитов с нейронами посредством сигнального пути PTPRS-SLITRK2. Дальнейшие опыты in vitro продемонстрировали, что при снижении активности этого сигнального пути в нейронах уменьшается синтез фактора транскрипции NR2F2. Чтобы понять его роль, исследователи подавили его экспрессию в нейронах миндалевидного тела мышей и пронаблюдали ослабление вызванного стрессом страха. Это сопровождалось уменьшением синаптических связей между нейронами и количества возбуждающих нейронов в миндалевидном теле.
Пространственное транскриптомное исследование миндалевидных тел мышей выявило кластер возбуждающих нейронов, связанных со стрессом и страхом. Они были расположены вблизи астроцитов с пониженной экспрессией EGFR и отличались высоким уровнем NR2F2. Также их транскриптомный профиль соответствовал активации цитокинами интерлейкином-1β и интерлейкином-12, хотя признаков инфильтрации иммунными клетками и наличия цитокинов в миндалевидных телах не наблюдалось. В силу этого авторы работы предположили, что при стрессе небольшое количество иммунных клеток, не определяемое пространственной транскриптомикой, может присутствовать вблизи мозговых структур и модулировать обнаруженные нейронально-глиальные взаимодействия.
Чтобы проверить эту гипотезу, они исследовали популяции иммунных клеток в мозговых оболочках, глубоких шейных лимфоузлах и селезенке животных. Оказалось, что во время стресса из селезенки в мозговые оболочки мигрируют моноциты, а после окончания стрессорного воздействия их количество снижается. Кроме того, в условиях хронического стресса в крови мышей повышался уровень интерлейкина-1β, который проникал через гематоэнцефалический барьер и повышал экспрессию рецепторов к себе в астроцитах с низким уровнем EGFR.
Оскільки серотонінові сигнальні шляхи регулюють і нейрональну реакцію на стрес і функції імунної системи, дослідники проаналізували реакцію імунних клітин на серотонінергічні психоделики. Введення мишам після стресу псилоцибіну або метилендіоксиметамфетаміну (МДМА) у дозах, що приблизно відповідають людським, виражено знижувало кількість моноцитів у мозкових оболонках, синтез ними цитокінів та прояви страху. При цьому в селезінці та лімфовузлах склад імунних клітин значно не змінювався, тобто препарати діяли на їх міграцію в мозкові оболонки не безпосередньо. Подальші досліди показали, що регулювання цього процесу психоделіками може відбуватися з допомогою звуження судин. Експерименти з клітинними культурами також продемонстрували безпосередні ефекти цих препаратів: у CD11b-позитивних клітинах селезінки зменшувалися спричинена кортикостероном експресія хемокінових рецепторів та спричинена ліпополісахаридами експресія інтерлейкіну-1β, а в астроцитах – експресія NR2. Наявність схожих нейроімунних механізмів регуляції шляхом EGFR-PTPRS-SLITRK2 у людини підтвердили з використанням культур клітин мигдалеподібних тіл шести пацієнтів з великим депресивним розладом і шести осіб без нього.
Таким чином, існує нейроімунна сигнальна вісь, регульована моноцитами в мозкових оболонках, яка впливає на нейронально-гліальні відповіді на стрес у мигдалеподібних тілах та почуття страху, причому ця вісь чутлива до дії психоделиків. Подальше вивчення нейроімунних взаємодій, таким чином, може призвести до ідентифікації нових терапевтичних мішеней як нейропсихіатричних, так запальних захворювань.
Раніше швейцарські дослідники проводили функціональну МРТ здоровим добровольцям і виявили, що прийом ЛСД суттєво зменшує реакцію мигдалеподібного тіла, а також веретеноподібної та медіальної лобової звивини на лякаючі стимули, тобто пригнічує нейрофізіологічні механізми страху.