Американські дослідники виконали секвенування ДНК 16 пар донорів і реципієнтів стовбурових клітин кісткового мозку через десятки років після трансплантації і дійшли висновку, що вона не призводить до вираженої експансії пересаджених мутантних клітин, що підвищує ризик онкозахворювань. Звіт про роботу опубліковано в журналі Science Translational Medicine.
Після трансплантації відносно невелика фракція стовбурових клітин донора має повністю сформувати кровотворну систему реципієнта, що потребує великої кількості поділів. Через це існують побоювання виникнення у реципієнта олігоклонального або клонального гемопоезу, при якому стовбурові клітини з будь-якою мутацією формують суттєву субпопуляцію клітин крові. У людей загалом частота цього явища збільшується з віком (спостерігається у 10–20 відсотків після 70 років), воно пов'язане з різко підвищеним ризиком онкогематологічних та серцево-судинних захворювань, а також загальною смертністю.
Щоб зрозуміти, чи виправдані побоювання, пов'язані з клональним гемопоезом, після трансплантації кровотворних клітин, Масумі Уеда Осіма (Masumi Ueda Oshima) з Онкоцентру імені Фреда Хатчинсона і Вашингтонського університету з колегами взяли свіжі зразки крові до 16 пар донор 45,7 (медіанний період 33,8) року (включаючи найдовгоживучих реципієнтів у світі). У 14 пацієнтів джерелом стовбурових клітин став кістковий мозок донора, у 11 випадках показанням для трансплантації було злоякісне новоутворення. Також у розпорядженні дослідників опинилися консервовані зразки крові 11 донорів, забрані до процедури.
У всіх зразках високочутливим секвенування проаналізували гени, що часто мутують при клональному гемопоезі та мієлоїдних новоутвореннях. Клональний гемопоез розцінювали як генетичний варіант, виявлений як мінімум у двох дуплексних консенсусних послідовностях, кожна з яких є дволанцюжковою молекулою ДНК. У всіх 16 донорів віком від 12 до 84 років було виявлено численні екзонні варіанти клонального гемопоезу, пов'язані з гострим мієлолейкозом, включаючи характерні мутації генів DNMT3A, TET2 та ASXL1. Їхня частота передбачувано збільшувалася з віком. Найчастіше це були міссенс- та нонсенс-мутації, а також зрушення рамки зчитування. Подібні тенденції клонального гемопоезу спостерігалися і у донорів, і реципієнтів після трансплантації; шість із семи найбільш мутованих генів виявилися загальними з доступними ранніми зразками донорів.
Анализ темпа изменений частоты мутаций с возрастом показал, что их уровень у доноров растет со временем, причем особенно выраженно в генах, связанных с миелоидными новообразованиями. При этом абсолютная частота мутаций, несмотря на возрастание, оставалась крайне низкой, редко превышая одну на миллион наблюдений даже у самых старших доноров. Сравнительный анализ накоплений мутаций этих генов у реципиентов по годам после трансплантации не выявил существенной разницы с донорами (2,6 против 2,0 процента в год); каких-либо характерных кластеров мутаций, потенциально связанных с пересадкой клеток, в обеих группах выявлено не было.
Попарный анализ вариантов генов, связанных с миелоидными новообразованиями, у доноров и реципиентов выявил от четырех до 69 (медианное число 17) вариантов, общих в каждой паре. Из общей суммы 393 общих вариантов 22 (5,6 процента) демонстрировали в 10 и более раз повышенную частоту вариантных аллелей у реципиентов, однако у всех пар, кроме двух, она была ниже уровня детекции большинством доступных коммерческих систем секвенирования. Также были получены указания на то, что некоторые мутации в клональном гемопоэзе, связанные со старением организма, могу давать преимущества в росте стволовым клеткам поле трансплантации, однако из-за небольшого размера выборки статистическую значимость этого оценить не удалось. Экспансия частоты вариантных аллелей у реципиентов умеренно положительно коррелировала со временем, прошедшим с пересадки, но не с возрастом донора.
Таким образом, даже спустя десятилетия после трансплантации кроветворных стволовых клеток распространенной ускоренной клональной экспансии их у реципиента не происходит, что свидетельствует о внушительной регенерационной способности человеческой кроветворной системы, заключают авторы работы.
Полученные результаты дополняют и отчасти опровергают раннюю работу сотрудников того же Вашингтонского университета, выявивших признаки клонального гемопоэза у молодых доноров, который они передают реципиентам (что согласуется с нынешними выводами), и заподозривших, что у реципиентов они склонны к накоплению и умножению (а это не подтвердилось).
