Американські та французькі дослідники провели докладний клінічний та гістопатологоанатомічний аналіз перебігу захворювання у другого пацієнта, який отримав генно-модифіковане свиняче серце і прожив з ним майже шість тижнів. У нього виявили пошкодження ендотелію капілярів серця, набряк сполучної тканини та фіброз. Результати аналізу опубліковані у журналі Nature Medicine.
Експерименти з вирощування свиней з генними модифікаціями підвищення сумісності їх тканин з організмом людини проводяться з метою зменшити дефіцит органів для трансплантації. Першим реципієнтом свинячого ГМ-серця став у 2022 році 57-річний американець Девід Беннетт, який страждав на серцеву недостатність через тяжку аритмію. Операція в Медцентрі Університету Меріленду пройшла успішно, проте через два місяці пацієнт помер через реакцію ендотелію пересадженого органу на імуноглобуліни, що вводяться і, можливо, активації свинячого цитомегаловірусу. Ретроспективний аналіз його ЕКГ також виявив порушення внутрішньопередсердного та внутрішньошлуночкового проведення з ознаками високого ризику аритмій вже з першої доби після операції.
Другим пацієнтом, якому пересадили свиняче серце з 10 генними модифікаціями у тому самому медичному центрі, став 58-річний Лоуренс Фоссет. Його серцева недостатність із фракцією викиду 15 відсотків була обумовлена тяжкою ішемічною кардіоміопатією, що прогресувала незважаючи на аортокоронарне шунтування. Через виражений атеросклероз багатьох артерій і недавню кровотечу з травного тракту кандидатом на звичайну трансплантацію він не став і погодився на експериментальну операцію. ГМ-орган надала компанія Revivicor, співробітники якої взяли участь у цьому аналізі.
Как пишут Мухаммад Мохиуддин (Muhammad Mohiuddin) из Университета Мэриленда с соавторами, за день до операции и непосредственно перед ней пациенту проводили дефибрилляцию по поводу фибрилляции желудочков. За день до операции ему начали вводить экспериментальный препарат тегобрупарт — моноклональные антитела к CD40L для снижения риска отторжения. Подобранное по массе и габаритам свиное ГМ-сердце после соединения с системой кровообращения мужчины функционировало хорошо с частотой сокращений 40 ударов в минуту. Кардиостимулятором эту частоту довели до 80–90 ударов в минуту, фармакологической стимуляции не потребовалось. После операции прошел отек легких, однако повреждение почек потребовало постоянного диализа. На четвертый день произошло кровотечение в средостение из-за электрода кардиостимулятора, по поводу которого пациента прооперировали и перелили препараты крови. На седьмой день у него произошла остановка сердца и дыхания, через четыре минуты его успешно реанимировали без неврологических последствий и установили трахеостому.
Мониторинг сердца в первые несколько дней показывал фракцию выброса 55–65 процентов (норма) при кардиостимуляции с частотой 115–120 ударов в минуту. Глобальная продольная деформация (показатель сократимости миокарда) была стойко −19 и менее (норма менее −15). Катетеризация на 13 день определила сердечный выброс 3,82 литра в минуту, сердечный индекс 1,91 литра в минуту и центральное венозное давление 4 миллиметра ртутного столба (все ниже нормы). У пациента наблюдалось неконтролируемое расширение сосудов (вазоплегия), требующее постоянного введение вазопрессорных препаратов. Биопсия в тот же день выявила небольшие участки активации эндотелиальных клеток и большое количество антител и компонентов системы комплемента (IgG, IgM, C3d и C4d) в капиллярах без признаков повреждения эндотелия. Сывороточный уровень антител к свиным тканям был невысоким. Для профилактики реакции отторжения мужчине выполнили терапевтическую плазмофильтрацию и ввели анти-С5 моноклональные антитела экулизумаб. Признаков отторжения не наблюдалось. Из-за тяжелой неинфекционной воспалительной диареи на 15 день пациент похудел на 15 килограмм, и его перевели на полное парентеральное питание. Продолжительный скрининг на свиные вирусы давал отрицательные результаты.
На 29 день произошла острая декомпенсация кровообращения, потребовавшая интенсивной терапии. На следующий день врачи выполнили экстренную катетеризацию правых отделов сердца, показавшую рестриктивный тип сердечной недостаточности, и взяли повторную биопсию. Она снова выявила отложения IgG, IgM, C3d и C4d, а также диффузную активацию эндотелия с очагами апоптоза и вторичной ишемией кардиомиоцитов. Еще через день пациенту начали проводить экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО) и интенсивную терапию по профилактике отторжения и поддержанию кровообращения. Они не дали желаемых результатов, пациент, посоветовавшись с семьей, выбрал оказание паллиативной помощи и вскоре умер.
На розтині виявився потовщений ксенотрансплантат масою 480 г (до операції він важив 273 г). Гістологічно спостерігалося поширене пошкодження та загибелі ендотелію з вторинними ділянками ішемії та некрозу міокарда, а також реакція макрофагів неясної природи у ділянках точкових крововиливів; значної інфільтрації імунними клітинами не виявилося. На верхівці серця був трансмуральний інфаркт розміром 3,0 х 2,0 х 0,6 сантиметра без ознак обструкції коронарних артерій, що стався щонайменше за тиждень до смерті. При цьому всі людські трансгени в органі свиней експресувалися нормально.
Автори роботи дійшли висновку, що причиною відмови ксентрансплантату стало опосередковане антитілами відторгнення, що торкнулося насамперед ендотелій судин і розвинулося незважаючи на агресивне лікування, що таргетує. Це свідчить про можливу необхідність додавання до організму тварини додаткових трансгенів та раннього початку різнобічного імуносупресивного лікування, що включає тегобрупарт, екулізумаб та елімінуючий антитіла фермент інфлімідазу. У цілому нині випадок Фоссета, як і першого реципієнта свинячого ГМ-серця, дав великий обсяг інформації подальшої розробки ксенотрансплантації серця.
Паралельно з роботою з пересадки свинячих ГМ-сердець ведуться дослідження ксенотрансплантації модифікованих свинячих нирок. У листопаді 2024 року такий орган отримала третя пацієнтка.