Альтернативний синтез стінки при розподілі забезпечив стафілококу стійкість до метициліну.

Британські дослідники проаналізували структуру клітинної стінки метицилін-резистентного золотистого стафілокока і дійшли висновку, що гени стійкості дозволяють йому у присутності антибіотиків ділитися альтернативним способом з іншою архітектурою стінки. Звіт про роботу опубліковано в журналі Science, там їй присвячена редакційна стаття.

Після масового застосування бета-лактамного пеніциліну в 1940-50-х роках у золотистого стафілококу (Staphylococcus aureus) почали швидко поширюватися стійкі штами за рахунок вироблення бета-лактамаз. Для боротьби з ними у 1959 році було впроваджено метицилін – похідне пеніциліну, яке не руйнується цим ферментом. Однак уже в наступному десятилітті були зареєстровані інфекції, викликані метицилін-резистентним золотистим стафілококом (MRSA), і в даний час він є однією з найбільш небезпечних антибіотикостійких бактерій, що забирає понад 100 тисяч життів на рік.

Бета-лактамні антибіотики діють, блокуючи пеніцилінзв'язуючі білки (PBP) - ферменти, що відповідають за складання пептидогліканів клітинної стінки бактерій. У золотистого стафілокока їх чотири, але тільки PBP1 і PBP2 є критичні для побудови клітинної стінки. MRSA володіє невластивим його видом варіантом PBP2a з низькою афінністю до більшості бета-лактамів, який отриманий від інших видів стафілококу, кодується геном mecA і горизонтально переноситься генетичними касетами SCCmec різних типів. Він може виконувати транспептидажні функції PBP2, але не PBP1. Таке пристосування забезпечує захист від невисоких концентрацій метициліну, проте приблизно в одній з 10 тисяч клітин MRSA стійкість вкрай висока за рахунок додаткових мутацій в генах потенціювання (pot), в тому числі кодують субодиниці РНК-полімерази (rpo *), і в присутності антибіотика ці клітини піддаються.

Саймон Фостер (Simon Foster) з Шеффілдського університету з колегами скористалися атомно-силовою мікроскопією (АСМ) високої роздільної здатності, щоб дослідити структуру клітинної стінки антибіотикочутливого штаму золотистого стафілокока (MSSA) і того ж штаму, з геном mecA (тобто. У відсутність антибіотиків у обох бактерій пептидоглікани зовнішньої поверхні мали крупноячеистую сітчасту структуру з великими порами, а з внутрішньої, де вони синтезуються, формували значно щільнішу мережу. При утворенні нової стінки, що служить перегородкою дочірніх клітин при розподілі, її зовнішні пептидоглікани складалися в характерні концентричні кола.

Под действием 1,5 микрограмма метициллина на миллилитр среды, что немного меньше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для обычного MRSA, в стенке MSSA появлялись крупные отверстия и клетка погибала. У mecA+ MRSA в этих условиях в перегородке между клетками наружные пептидогликаны не формировали концентрическую структуру, а представляли собой плотную однородную сеть, при этом толщина стенки снижалась. Такая же утрата концентрических окружностей с формированием плотной сети наблюдалась у высокоустойчивого штамма MRSA, несущего мутацию rpoB* помимо гена mecA, при концентрации антибиотика 25 микрограмм на миллилитр (смертельной для MSSA и mecA+ MRSA), однако у него стенка утолщалась с образованием дополнительной выпуклости посередине. Аналогичные паттерны формирования стенки в присутствии антибиотика демонстрировали различные клинически значимые высокоустойчивые штаммы MRSA с разными типами SCCmec.

Выяснив это, авторы работы, экспериментируя с различными штаммами золотистого стафилококка, провели систематическое исследование молекулярных механизмов обычного (в отсутствие антибиотиков) и альтернативного (в их присутствии у устойчивых штаммов) способов деления клеток. Они выяснили, что за рост концентрических структур пептидогликанов в процессе деления отвечает только чувствительный к метициллину PBP1. Мутация rpoB может компенсировать траспептидазную активность этого белка, и именно она отвечает за формирование плотной сети пептидогликанов. В комбинации с замещением активности PBP2 устойчивым PBP2a это исключает необходимость в чувствительных PBP1 и PBP2, обеспечивая альтернативный способ деления и высокую резистентность к метициллину. Аналогично мутантному rpoB может действовать pot мутация гена rel, который отвечает за стрессовую реакцию бактерий на дефицит нутриентов, и обе этих мутации повышают концентрацию в клетке алармона гуанозинтетрафосфата.

В завершение авторы работы показали, что некоторые соединения могут вернуть MRSA чувствительность к метициллину в культуре при определенных мутациях: кломифен и спермин — при mecA+ pbp2* и mecA+ pbp2* rpoB*, но не pbp1* rpoB*; норгестимат — pbp1* rpoB* и mecA+ pbp2*, но не mecA+ pbp2* rpoB*, эпикатехина галлат — при всех трех. Имеет ли это клиническое значение, а также используют ли другие бактерии альтернативный синтез клеточной стенки при делении в присутствии антибиотиков, предстоит выяснить в дальнейших исследованиях.

Ранее было показано, что кожа людей может противостоять проникновению MRSA за счет выработки интерлейкина-8, из-за чего он может быть комменсалом в кожной микробиоте, а гаплонедостаточность гена OTULIN, напротив, предрасполагает к тяжелым стафилококковым инфекциям. При этом бета-лактамный цефалоспорин пятого поколения цефтобипрол пока сохраняет активность в отношении MRSA.

От DrMoro

Originaltext
Diese Übersetzung bewerten
Mit deinem Feedback können wir Google Übersetzer weiter verbessern
Dieses Formular wird nicht unterstützt
Aus Sicherheitsgründen solltest du keine Informationen über diese Art von Formular senden, während du Google Translate verwendest.
OkZur Original-URL