Американские и немецкие исследователи представили промежуточные результаты клинических испытаний пересадки донорских фекалий для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации кроветворных стволовых клеток по поводу онкогематологических заболеваний. Процедура оказалась достаточно безопасна, а степень приживления микробиоты и ее эффективность зависели от правильного подбора донора. Отчет о работе опубликован в журнале Nature Communications.
Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — это осложнение аллотрансплантации кроветворных стволовых клеток, при котором иммунные клетки донора атакуют ткани реципиента, чаще всего желудочно-кишечный тракт, печень и кожу. Несмотря на профилактическую иммуносупрессию, РТПХ страдают до половины пациентов, что значительно ухудшает их состояние и может привести к смерти. Нарушения состава кишечной микробиоты повышают вероятность развития и тяжесть этого осложнения, из-за чего появилась идея использовать для его профилактики пересадку донорского кала. Пилотные испытания дали неоднозначные результаты, но имели множество ограничений из-за сильной неоднородности основной и контрольной групп и использования стороннего донорского материала.
Руководитель предыдущей работы Армин Рашиди (Armin Rashidi) из Онкоцентра имени Фреда Хатчинсона с коллегами из Германии и США решил провести следующие испытания в два этапа. На первом, результаты которого опубликованы сейчас, проводили подбор оптимального донора для второго — двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого — этапа, оценивали приживление донорской микробиоты и безопасность.
В ходе предварительного этапа 20 пациентов (медианный возраст 45 лет; 55 процентов — мужчины) получили трансплантат фекалий от трех доноров (шесть от первого, шесть от второго и восемь от третьего) перорально в виде кишечнорастворимых капсул трижды в день в течение недели. Прием начинали через 19–40 (медианно 25) дней после трансплантации кроветворных стволовых клеток и 2–9 (медианно 4) дней после последней дозы антибиотиков. Двум пациентам в процессе лечения понадобились антибактериальные препараты, один не сдал анализ кала после его завершения, и их в анализ приживления не включали.
У большинства пациентов наблюдались преходящие легкие и умеренные желудочно-кишечные симптомы, тяжелых нежелательных явлений не было. Ограничивающая дозу токсичность была зафиксирована у двух участников, но признана не связанной с лечением. В течение 180-дневного периода наблюдений рецидив основного онкогематологического заболевания произошел у трех пациентов, один из них от него умер.
РТПХ III–IV степени развился у трех (15 процентов) участников, все они получили трансплантат фекалий от первого донора. У двух появилось изолированное поражение кожи (на 15 и 16 дни от приема первой дозы), устраненное назначением глюкокортикоидов. У одного было позднее (через 130 дней) изолированное поражение нижних отделов кишечника с тяжелой диареей, декомпенсацией многих функций, анасаркой и циркуляцией цитомегаловируса в крови — ему понадобилась длительная госпитализация и лечение руксолитинибом и экстракорпоральным фотоферезом.
Наибольшее стойкое приживление — медианно 66 процентов — по данным секвенирования кала пациентов методом дробовика продемонстрировала кишечная микробиота третьего донора. Она отличалась высоким содержанием бактерии Bifidobacterium adolescentis. Высокие уровни приживления коррелировали с более благополучными клиническими исходами. Наибольший эффект наблюдался у реципиентов с исходно скудным составом кишечной микробиоты. По итогам для рандомизированного плацебо-контролируемого этапа (планируется, что в нем примут участие более ста пациентов) был выбран только третий донор.
Таким образом, при пересадке фекалий для профилактики РТПХ после трансплантации кроветворных стволовых клеток важен основанный на доказательствах подбор донора. Сама эта процедура вполне безопасна даже с учетом сильного снижения иммунитета у подобных пациентов. Ее эффективность изучают в ходе второго этапа испытаний.
Изначально пересадку кала разработали для лечения псевдомембранозного колита, вызванного бактерией Clostridioides difficile на фоне длительной антибиотикотерапии. Подобные препараты уже одобрены к клиническому применению в Австралии и США. В экспериментах эту методику успешно тестировали для улучшения состава кишечной микробиоты после кесарева сечения, а также облегчения симптомов расстройств аутистического спектра, болезни Паркинсона и гастроэнтеропатии на фоне сахарного диабета первого типа.