American and German researchers presented the interim results of clinical trials of donor feces transplantation for the prevention of graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation for oncohematological diseases. The procedure was found to be quite safe, and the degree of microbiota engraftment and its effectiveness depended on the correct selection of the donor. The report on the work was published in the journal Nature Communications.
Acute graft-versus-host disease (GVHD) is a complication of hematopoietic stem cell allotransplantation in which donor immune cells attack recipient tissues, most commonly the gastrointestinal tract, liver, and skin. Despite prophylactic immunosuppression, GVHD affects up to half of patients, significantly worsening their condition and potentially leading to death. Disturbances in the composition of the intestinal microbiota increase the likelihood and severity of this complication, which has led to the idea of using donor stool transplantation for its prevention. Pilot trials have yielded mixed results but have had many limitations due to the high heterogeneity of the main and control groups and the use of third-party donor material.
The leader of the previous work, Armin Rashidi from the Fred Hutchinson Cancer Center, together with colleagues from Germany and the USA, decided to conduct the next trials in two stages. In the first, the results of which have been published now, they selected the optimal donor for the second – double-blind, randomized, placebo-controlled – stage, assessed the engraftment of the donor microbiota and safety.
In the preliminary study, 20 patients (median age 45 years; 55 percent men) received fecal grafts from three donors (six from the first, six from the second, and eight from the third) orally as enteric-coated capsules three times daily for one week. Dosage began 19–40 (median 25) days after hematopoietic stem cell transplantation and 2–9 (median 4) days after the last dose of antibiotics. Two patients required antibiotics during treatment, and one did not provide a post-treatment stool sample and was not included in the engraftment analysis.
У большинства пациентов наблюдались преходящие легкие и умеренные желудочно-кишечные симптомы, тяжелых нежелательных явлений не было. Ограничивающая дозу токсичность была зафиксирована у двух участников, но признана не связанной с лечением. В течение 180-дневного периода наблюдений рецидив основного онкогематологического заболевания произошел у трех пациентов, один из них от него умер.
РТПХ III–IV степени развился у трех (15 процентов) участников, все они получили трансплантат фекалий от первого донора. У двух появилось изолированное поражение кожи (на 15 и 16 дни от приема первой дозы), устраненное назначением глюкокортикоидов. У одного было позднее (через 130 дней) изолированное поражение нижних отделов кишечника с тяжелой диареей, декомпенсацией многих функций, анасаркой и циркуляцией цитомегаловируса в крови — ему понадобилась длительная госпитализация и лечение руксолитинибом и экстракорпоральным фотоферезом.
Наибольшее стойкое приживление — медианно 66 процентов — по данным секвенирования кала пациентов методом дробовика продемонстрировала кишечная микробиота третьего донора. Она отличалась высоким содержанием бактерии Bifidobacterium adolescentis. Высокие уровни приживления коррелировали с более благополучными клиническими исходами. Наибольший эффект наблюдался у реципиентов с исходно скудным составом кишечной микробиоты. По итогам для рандомизированного плацебо-контролируемого этапа (планируется, что в нем примут участие более ста пациентов) был выбран только третий донор.
Таким образом, при пересадке фекалий для профилактики РТПХ после трансплантации кроветворных стволовых клеток важен основанный на доказательствах подбор донора. Сама эта процедура вполне безопасна даже с учетом сильного снижения иммунитета у подобных пациентов. Ее эффективность изучают в ходе второго этапа испытаний.
Изначально пересадку кала разработали для лечения псевдомембранозного колита, вызванного бактерией Clostridioides difficile на фоне длительной антибиотикотерапии. Подобные препараты уже одобрены к клиническому применению в Австралии и США. В экспериментах эту методику успешно тестировали для улучшения состава кишечной микробиоты после кесарева сечения, а также облегчения симптомов расстройств аутистического спектра, болезни Паркинсона и гастроэнтеропатии на фоне сахарного диабета первого типа.
