Американские и французские исследователи провели подробный клинический и гистопатологоанатомический анализ течения заболевания у второго пациента, получившего генно-модифицированное свиное сердце и прожившего с ним почти шесть недель. У него обнаружили повреждение эндотелия капилляров сердца, отек соединительной ткани и фиброз. Результаты анализа опубликованы в журнале Nature Medicine.
Эксперименты по выращиванию свиней с генными модификациями для повышения совместимости их тканей с организмом человека проводятся с целью уменьшить дефицит органов для трансплантации. Первым реципиентом свиного ГМ-сердца стал в 2022 году 57-летний американец Дэвид Беннетт, страдавший сердечной недостаточностью из-за тяжелой аритмии. Операция в Медцентре Университета Мэриленда прошла успешно, однако спустя два месяца пациент умер из-за реакции эндотелия пересаженного органа на вводимые иммуноглобулины и, возможно, активации свиного цитомегаловируса. Ретроспективный анализ его ЭКГ также выявил нарушения внутрипредсердного и внутрижелудочкового проведения с признаками высокого риска аритмий уже с первых суток после операции.
Вторым пациентом, которому пересадили свиное сердце с 10 генными модификациями в том же медцентре, стал 58-летний Лоуренс Фоссет. Его сердечная недостаточность с фракцией выброса 15 процентов была обусловлена тяжелой ишемической кардиомиопатией, прогрессировавшей несмотря на аортокоронарное шунтирование. Из-за выраженного атеросклероза многих артерий и недавнего кровотечения из пищеварительного тракта кандидатом на обычную трансплантацию он не стал и согласился на экспериментальную операцию. ГМ-орган предоставила компания Revivicor, сотрудники которой приняли участие в настоящем анализе.
Как пишут Мухаммад Мохиуддин (Muhammad Mohiuddin) из Университета Мэриленда с соавторами, за день до операции и непосредственно перед ней пациенту проводили дефибрилляцию по поводу фибрилляции желудочков. За день до операции ему начали вводить экспериментальный препарат тегобрупарт — моноклональные антитела к CD40L для снижения риска отторжения. Подобранное по массе и габаритам свиное ГМ-сердце после соединения с системой кровообращения мужчины функционировало хорошо с частотой сокращений 40 ударов в минуту. Кардиостимулятором эту частоту довели до 80–90 ударов в минуту, фармакологической стимуляции не потребовалось. После операции прошел отек легких, однако повреждение почек потребовало постоянного диализа. На четвертый день произошло кровотечение в средостение из-за электрода кардиостимулятора, по поводу которого пациента прооперировали и перелили препараты крови. На седьмой день у него произошла остановка сердца и дыхания, через четыре минуты его успешно реанимировали без неврологических последствий и установили трахеостому.
Мониторинг сердца в первые несколько дней показывал фракцию выброса 55–65 процентов (норма) при кардиостимуляции с частотой 115–120 ударов в минуту. Глобальная продольная деформация (показатель сократимости миокарда) была стойко −19 и менее (норма менее −15). Катетеризация на 13 день определила сердечный выброс 3,82 литра в минуту, сердечный индекс 1,91 литра в минуту и центральное венозное давление 4 миллиметра ртутного столба (все ниже нормы). У пациента наблюдалось неконтролируемое расширение сосудов (вазоплегия), требующее постоянного введение вазопрессорных препаратов. Биопсия в тот же день выявила небольшие участки активации эндотелиальных клеток и большое количество антител и компонентов системы комплемента (IgG, IgM, C3d и C4d) в капиллярах без признаков повреждения эндотелия. Сывороточный уровень антител к свиным тканям был невысоким. Для профилактики реакции отторжения мужчине выполнили терапевтическую плазмофильтрацию и ввели анти-С5 моноклональные антитела экулизумаб. Признаков отторжения не наблюдалось. Из-за тяжелой неинфекционной воспалительной диареи на 15 день пациент похудел на 15 килограмм, и его перевели на полное парентеральное питание. Продолжительный скрининг на свиные вирусы давал отрицательные результаты.
На 29 день произошла острая декомпенсация кровообращения, потребовавшая интенсивной терапии. На следующий день врачи выполнили экстренную катетеризацию правых отделов сердца, показавшую рестриктивный тип сердечной недостаточности, и взяли повторную биопсию. Она снова выявила отложения IgG, IgM, C3d и C4d, а также диффузную активацию эндотелия с очагами апоптоза и вторичной ишемией кардиомиоцитов. Еще через день пациенту начали проводить экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО) и интенсивную терапию по профилактике отторжения и поддержанию кровообращения. Они не дали желаемых результатов, пациент, посоветовавшись с семьей, выбрал оказание паллиативной помощи и вскоре умер.
На вскрытии обнаружился утолщенный ксенотрансплантат массой 480 грамм (до операции он весил 273 грамма). Гистологически наблюдалось распространенное повреждение и гибели эндотелия с вторичными участками ишемии и некроза миокарда, а также реакция макрофагов неясной природы в участках точечных кровоизлияний; значительной инфильтрации иммунными клетками не обнаружилось. На верхушке сердца был трансмуральный инфаркт размером 3,0 × 2,0 × 0,6 сантиметра без признаков обструкции коронарных артерий, произошедший как минимум за неделю до смерти. При этом все человеческие трансгены в свином органе экспрессировались нормально.
Авторы работы пришли к выводу, что причиной отказа ксентрансплантата стало опосредованное антителами отторжение, затронувшее в первую очередь эндотелий сосудов и развившееся несмотря на агрессивное таргетированное лечение. Это свидетельствует о возможной необходимости добавления в организм животного дополнительных трансгенов и раннего начала разностороннего имуносупрессивного лечения, включающего тегобрупарт, экулизумаб и элиминирующий антитела фермент инфлимидазу. В целом случай Фоссета, как и первого реципиента свиного ГМ-сердца, дал большой объем информации для дальнейшей разработки ксенотрансплантации сердца.
Параллельно с работой по пересадке свиных ГМ-сердец ведутся исследования ксенотрансплантации модифицированных свиных почек. В ноябре 2024 года такой орган получила третья пациентка. У первых двух ГМ-почки прижились и заработали, однако спустя несколько месяцев пациенты по разным причинам скончались.