Компания Verve Therapeutics отчиталась о результатах клинических испытаний препарата VERVE-102 для лечения генетической гиперхолестеринемии. В основе его действия — технологии CRISPR/Cas. С помощью нее удалось инактивировать дефектный ген и уровень «плохого» холестерина у пациентов снизился на 21-53 процента в зависимости от дозы препарата. Серьезных побочных эффектов у терапии не обнаружено.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГеСГХС) — аутосомно-доминантное заболевание, при котором из-за мутации одного гена в крови повышается уровень «плохого» холестерина (липопротеидов низкой плотности, ЛПНП). Заболевание долгое время протекает бессимптомно, и поэтому многие пациенты не получают никакого лечения. Ускоренное отложение холестерина в стенках артерий у них приводит к ранним инфарктам и инсультам.
До пяти процентов ГеСГХС развиваются из-за мутации пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). Избыточное связывание PCSK9 с рецептором ЛПНП приводит к его деградации. Уменьшение уровня рецепторов ЛПНП в свою очередь снижает метаболизм ЛПНП, что ведет к гиперхолестеринемии. Американская биотехнологическая компания Verve Therapeutics в 2023 году завершила первые клинические испытания препарата VERVE-101, основанного на технологии CRISPR/Cas. Направляющая РНК в нем распознает искомую последовательность в гене PCSK9, а матричная РНК кодирует белок АВЕ, который заменяет в одном месте аденин на гуанин, что в итоге полностью выключает ген.
Попутно компания разрабатывала улучшенный препарат VERVE-102, который также инактивирует PCSK9, но РНК в нем упакованы в проприетарную липосомную оболочку GalNAc-LNP, которая обеспечивает доставку в клетки печени, лишенные рецепторов ЛПНП из-за гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. В пресс-релизе на своем сайте компания сообщила о завершении клинических испытаний VERVE-102.
В исследовании приняли участие 14 человек с ГеСГХС или ранней ишемической болезнью сердца. Пациентов разделили на три группы в зависимости от дозы препарата: 0,3 миллиграмма на килограмм массы тела (4 человека), 0,45 миллиграмма на килограмм массы тела (6 человек) и 0,6 миллиграмма на килограмм массы тела (4 человека). Препарат вводился с помощью однократной инъекции. За участниками наблюдали как минимум на протяжении месяца и серьезных побочных эффектов не обнаружили, а кроме этого, не зафиксировали сердечно-сосудистых осложнений. У одного из участников развилась неспецифичная реакция на инъекцию, которую купировали парацетамолом.
Исследователи наблюдали дозозависимый эффект от лечения. В группе 0,3 миллиграмма на килограмм массы тела ЛПНП-ХС снизились на 21 процент, а PCSK9 — на 46 процентов. В группе 0,45 миллиграмма на килограмм массы тела ЛПНП-ХС снизились на 41 процент, а PCSK9 — на 53 процента. Максимального снижения удалось добиться в группе, получавшей 0,6 миллиграмма препарата на килограмм массы тела: 53 процента для ЛПНП-ХС и 60 процентов для PCSK9.
В настоящее время компания набирает пациентов для испытания препарата в еще более высокой дозе — 0,7 миллиграмма на килограмм массы тела. Результаты клинических испытаний планируют обнародовать в конце 2025 года.
Систему CRISPR/Cas уже успешно применяли и для лечения других болезней, например врожденной дистрофии сетчатки. В итоге два пациента из пяти стали лучше различать источники света и ориентироваться в пространстве.