A group of scientists from the UK, Germany and Iceland have found that the hypertension drug amlodipine may be effective in treating attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). The drug reduced hyperactivity in spontaneously hypertensive rats and zebrafish, in which it passed through the blood-brain barrier. In humans, when taking amlodipine as an antihypertensive drug, mood swings and a tendency to risky behavior disappeared. The results are published in Neuropsychopharmacology.
ADHD is diagnosed in 3-4 percent of children worldwide, and according to Russian statistics, the prevalence of ADHD among children in the country reaches 16 percent. Over the years, ADHD symptoms disappear in most people, but in some people they persist throughout life. First-line drugs that are currently prescribed to treat ADHD have side effects, including a tendency to abuse them. Second-line drugs are also not safe for the patient, but they are less effective - a quarter of patients do not feel any improvement, so the search for new methods of treating ADHD continues.
A team of researchers from the UK, Germany and Iceland, led by Karl Æ. Karlsson from Reykjavik University, is searching for new ADHD drugs among those already on the market. Previously, in experiments with hyperactive zebrafish knocked out of the adgrl3.1 gene, the scientists identified five active substances that could be used to treat ADHD: aceclofenac, amlodipine, doxazosin, moxonidine and LNP599. In the new study, they began by testing these substances in a model of hyperactive mammals - spontaneously hypertensive rats.
Ученые анализировали поведение спонтанно гипертензивных крыс при помощи теста «Открытое поле» (перемещение животных отслеживают на освещенной пустой арене, превышающей по размеру их привычную клетку). Животные получали один из пяти перечисленных препаратов или растворитель (контроль) внутрибрюшинно на протяжении 30 дней. Оказалось, что значимые поведенческие изменения наблюдаются только при введении амлодипина. Препарат снижал индекс гиперактивности, определяющийся пройденным расстоянием и затраченным на это временем. Остальные четыре препарата не привели к таким существенным изменениям в поведении, поэтому в дальнейших экспериментах не использовались. На следующем этапе ученые проверили влияние амлодипина на импульсивность у рыбок данио-рерио adgrl3.1−/− при помощи теста на время ответа при слежении за пятью стимулами. Как и у крыс, амлодипин эффективно устранял гиперактивное поведение у рыбок, нокаутных по гену adgrl3.1, а его эффект был сравним с действием метилфенидата.
Амлодипин входит в группу блокаторов кальциевых каналов L-типа, медленных (высокопороговых) и локализованных в основном в кардиомиоцитах и миоцитах стенки сосудов, а также в нейронах коры головного мозга. Исследователи проверили действие двенадцати других препаратов из этой группы на личинках данио-рерио adgrl3.1−/− и adgrl3.1+/+ (дикий тип) и выяснили, что хотя семь из них снижают гиперактивность, практически все они слишком токсичны и менее предсказуемы в своем влиянии на поведение рыбок. То есть эффект амлодипина вызван именно его влиянием на кальциевые каналы L-типа, но не может объясняться общими гипотензивными свойствами. Ученые также исследовали мозговую ткань личинок и взрослых рыб, получавших амлодипин перорально, и обнаружили, что препарат пересекает гематоэнцефалический барьер и подавляет экспрессию c-Fos белка в конечном мозге.
Доказав, что амлодипин влияет на гиперактивность и импульсивное поведение у крыс и рыбок данио-рерио, ученые оценили его предполагаемое влияние на мозг человека при помощи метода менделевской рандомизации — для анализа были использованы данные UK Biobank. Исследователи сверили генетическую предрасположенность к СДВГ и наличие заболеваний, для лечения которых назначается амлодипин. Оказалось, что описываемые пациентами перепады настроения и склонность к рискованному поведению и у людей исчезают на фоне приема амлодипина.
The researchers emphasize that in brain tissue, L-type calcium channels are involved in regulating neural activity in the prefrontal cortex, and therefore can participate in the formation of neural circuits that play a role in ADHD. Amlodipine, by changing the activity of calcium channels, affects the release of dopamine and norepinephrine neurotransmitters, which are involved in regulating attention, impulsive behavior, and concentration - all of these processes are affected by ADHD. Amlodipine has long been used in medicine, its mechanism of action is well studied, it weakly interacts with other drugs and is quite safe for patients, which means it has the potential for its use in the treatment of ADHD in humans.
Amlodipine isn’t the first hypertension drug that could become a widely prescribed ADHD treatment. In 2024, the FDA approved the α2A-adrenergic receptor agonist clonidine, which was used as an antihypertensive drug in the 1960s, for nighttime ADHD treatment. And in 2018, scientists showed that ADHD caused by mutations in genes associated with the metabotropic glutamate receptor was treatable with fasoracetam, a drug prescribed for vascular dementia.