American researchers conducted a series of genomic and behavioral observations and discovered a neuroimmune signaling network responsible for fear in the mouse brain, demonstrating that psychedelics modulate its activity, reducing fear. The presence of a similar signaling system was confirmed in human cells. A report on the study was published in the journal Nature, along with a paper by invited experts.
The exchange of information between immune and neural cells (neuroimmune interactions) facilitates adaptation to environmental conditions and is activated in response to psychological stress. Furthermore, signals from immune cells may predispose to the development of neuropsychiatric disorders, such as major depressive disorder, and are of interest as potential therapeutic targets. Identifying these targets requires a detailed understanding of the interactions between complex behavioral changes and immunoregulatory mechanisms, but these remain poorly understood.
Michael Wheeler of Harvard Medical School and colleagues studied gene expression profiles and conducted behavioral tests in mice that were either physically restrained or not. They found that the animals had elevated levels of inflammatory markers and heightened fear responses after stress. Their amygdala (a structure that plays a key role in stress and fear) contained distinct populations of astrocyte glial cells in which epidermal growth factor receptors (EGFR) expression decreased in response to stress. Artificially suppressing EGFR expression in astrocytes led to increased inflammatory responses to stress in the brain and associated behavioral changes. Among all the proteins in astrocytes, expression of the receptor tyrosine phosphatase PTPRS increased most significantly.
Эксперименты на культурах клеток показали, что при нокдауне EGFR и стимуляции провоспалительным цитокином интерлейкином-1β в астроцитах повышается синтез PTPRS, а в нейронах вследствие этого усиливается экспрессия связывающегося с ним мембранного белка SLITRK2. Это свидетельствует, что астроциты из обедненной EGFR при хроническом стрессе популяции могут модулировать связь астроцитов с нейронами посредством сигнального пути PTPRS-SLITRK2. Дальнейшие опыты in vitro продемонстрировали, что при снижении активности этого сигнального пути в нейронах уменьшается синтез фактора транскрипции NR2F2. Чтобы понять его роль, исследователи подавили его экспрессию в нейронах миндалевидного тела мышей и пронаблюдали ослабление вызванного стрессом страха. Это сопровождалось уменьшением синаптических связей между нейронами и количества возбуждающих нейронов в миндалевидном теле.
Пространственное транскриптомное исследование миндалевидных тел мышей выявило кластер возбуждающих нейронов, связанных со стрессом и страхом. Они были расположены вблизи астроцитов с пониженной экспрессией EGFR и отличались высоким уровнем NR2F2. Также их транскриптомный профиль соответствовал активации цитокинами интерлейкином-1β и интерлейкином-12, хотя признаков инфильтрации иммунными клетками и наличия цитокинов в миндалевидных телах не наблюдалось. В силу этого авторы работы предположили, что при стрессе небольшое количество иммунных клеток, не определяемое пространственной транскриптомикой, может присутствовать вблизи мозговых структур и модулировать обнаруженные нейронально-глиальные взаимодействия.
Чтобы проверить эту гипотезу, они исследовали популяции иммунных клеток в мозговых оболочках, глубоких шейных лимфоузлах и селезенке животных. Оказалось, что во время стресса из селезенки в мозговые оболочки мигрируют моноциты, а после окончания стрессорного воздействия их количество снижается. Кроме того, в условиях хронического стресса в крови мышей повышался уровень интерлейкина-1β, который проникал через гематоэнцефалический барьер и повышал экспрессию рецепторов к себе в астроцитах с низким уровнем EGFR.
Since serotonin signaling pathways regulate both the neuronal stress response and immune system function, the researchers analyzed the immune cell response to serotonergic psychedelics. Administration of psilocybin or methylenedioxymethamphetamine (MDMA) to mice after stress, at doses roughly equivalent to human doses, significantly reduced the number of monocytes in the meninges, their cytokine production, and fear responses. However, the immune cell composition in the spleen and lymph nodes did not change significantly, indicating that the drugs did not directly affect their migration to the meninges. Further experiments showed that psychedelics may regulate this process through vasoconstriction. Cell culture experiments also demonstrated direct effects of these drugs: in CD11b-positive spleen cells, corticosterone-induced chemokine receptor expression and lipopolysaccharide-induced interleukin-1β expression were reduced, while NR2F2 expression was reduced in astrocytes. The presence of similar neuroimmune regulatory mechanisms via the EGFR-PTPRS-SLITRK2 pathway in humans was confirmed using amygdala cell cultures from six patients with major depressive disorder and six individuals without it.
Thus, a neuroimmune signaling axis regulated by monocytes in the meninges exists that influences neuronal-glial responses to stress in the amygdala and fear, and this axis is sensitive to the effects of psychedelics. Further study of neuroimmune interactions may thus lead to the identification of new therapeutic targets for both neuropsychiatric and inflammatory diseases.
Previously, Swiss researchers conducted functional MRI on healthy volunteers and found that LSD significantly reduced the response of the amygdala, as well as the fusiform and medial frontal gyri, to fearful stimuli, i.e., it suppressed the neurophysiological mechanisms of fear.
