American researchers conducted a series of genomic and behavioral observations and discovered a neuroimmune signaling network in the brain of mice responsible for the feeling of fear, and also showed that psychedelics modulate its activity, reducing this feeling. The presence of a similar signaling system was confirmed in human cells. A report on the work was published in the journal Nature, where an article by invited experts was also devoted to it.
The exchange of information between immune and neural cells (neuroimmune interactions) facilitates adaptation to environmental conditions and is activated in response to psychological stress. At the same time, signals from immune cells may predispose to the development of neuropsychiatric diseases, such as major depressive disorder, and are of interest as potential targets for therapy. To identify these targets, a detailed understanding of the interactions between changes in complex behavior and immunoregulatory mechanisms is necessary, but they remain poorly understood.
Michael Wheeler of Harvard Medical School and colleagues profiled gene expression and performed behavioral tests on mice that were either restrained or not. They found that the animals had elevated levels of inflammatory markers and increased fear behavior after the stress, and that their amygdala (a structure that plays a key role in stress and fear) contained distinct populations of astrocyte glial cells that decreased expression of epidermal growth factor receptors (EGFR) in response to stress. Knocking down EGFR expression in astrocytes increased inflammatory responses to stress in the brain and associated behavioral changes. Of all the proteins in astrocytes, the one that increased expression the most was receptor tyrosine phosphatase PTPRS.
Эксперименты на культурах клеток показали, что при нокдауне EGFR и стимуляции провоспалительным цитокином интерлейкином-1β в астроцитах повышается синтез PTPRS, а в нейронах вследствие этого усиливается экспрессия связывающегося с ним мембранного белка SLITRK2. Это свидетельствует, что астроциты из обедненной EGFR при хроническом стрессе популяции могут модулировать связь астроцитов с нейронами посредством сигнального пути PTPRS-SLITRK2. Дальнейшие опыты in vitro продемонстрировали, что при снижении активности этого сигнального пути в нейронах уменьшается синтез фактора транскрипции NR2F2. Чтобы понять его роль, исследователи подавили его экспрессию в нейронах миндалевидного тела мышей и пронаблюдали ослабление вызванного стрессом страха. Это сопровождалось уменьшением синаптических связей между нейронами и количества возбуждающих нейронов в миндалевидном теле.
Пространственное транскриптомное исследование миндалевидных тел мышей выявило кластер возбуждающих нейронов, связанных со стрессом и страхом. Они были расположены вблизи астроцитов с пониженной экспрессией EGFR и отличались высоким уровнем NR2F2. Также их транскриптомный профиль соответствовал активации цитокинами интерлейкином-1β и интерлейкином-12, хотя признаков инфильтрации иммунными клетками и наличия цитокинов в миндалевидных телах не наблюдалось. В силу этого авторы работы предположили, что при стрессе небольшое количество иммунных клеток, не определяемое пространственной транскриптомикой, может присутствовать вблизи мозговых структур и модулировать обнаруженные нейронально-глиальные взаимодействия.
Чтобы проверить эту гипотезу, они исследовали популяции иммунных клеток в мозговых оболочках, глубоких шейных лимфоузлах и селезенке животных. Оказалось, что во время стресса из селезенки в мозговые оболочки мигрируют моноциты, а после окончания стрессорного воздействия их количество снижается. Кроме того, в условиях хронического стресса в крови мышей повышался уровень интерлейкина-1β, который проникал через гематоэнцефалический барьер и повышал экспрессию рецепторов к себе в астроцитах с низким уровнем EGFR.
Since serotonin signaling pathways regulate both the neuronal response to stress and immune system functions, the researchers analyzed the immune cell response to serotonergic psychedelics. Administration of psilocybin or methylenedioxymethamphetamine (MDMA) to mice after stress in doses roughly equivalent to human doses significantly reduced the number of monocytes in the meninges, their cytokine synthesis, and fear responses. However, the composition of immune cells in the spleen and lymph nodes did not change significantly, meaning that the drugs did not directly affect their migration to the meninges. Further experiments showed that psychedelics may regulate this process by constricting blood vessels. Cell culture experiments also demonstrated direct effects of these drugs: in CD11b-positive spleen cells, corticosterone-induced chemokine receptor expression and lipopolysaccharide-induced interleukin-1β expression were reduced, and in astrocytes, NR2F2 expression was reduced. The presence of similar neuroimmune regulatory mechanisms via the EGFR-PTPRS-SLITRK2 pathway in humans was confirmed using amygdala cell cultures from six patients with and six without major depressive disorder.
Thus, there is a neuroimmune signaling axis regulated by monocytes in the meninges that influences neuronal-glial responses to amygdala stress and fear, and this axis is sensitive to the effects of psychedelics. Further study of neuroimmune interactions may thus lead to the identification of new therapeutic targets for both neuropsychiatric and inflammatory diseases.
Previously, Swiss researchers conducted functional MRI on healthy volunteers and found that taking LSD significantly reduces the response of the amygdala, as well as the fusiform and medial frontal gyri to frightening stimuli, that is, it suppresses the neurophysiological mechanisms of fear.