American and French researchers conducted a detailed clinical and histopathological analysis of the course of the disease in the second patient who received a genetically modified pig heart and lived with it for almost six weeks. He was found to have damage to the endothelium of the cardiac capillaries, connective tissue edema and fibrosis. The results of the analysis were published in the journal Nature Medicine.
Experiments in growing pigs with genetic modifications to increase the compatibility of their tissues with the human body are being conducted to reduce the shortage of organs for transplantation. The first recipient of a pig GM heart was 57-year-old American David Bennett in 2022, who suffered from heart failure due to severe arrhythmia. The operation at the University of Maryland Medical Center was successful, but two months later the patient died due to the reaction of the endothelium of the transplanted organ to the administered immunoglobulins and, possibly, the activation of porcine cytomegalovirus. Retrospective analysis of his ECG also revealed disturbances in intra-atrial and intraventricular conduction with signs of a high risk of arrhythmia from the first day after the operation.
The second patient to receive a pig heart with 10 gene modifications at the same medical center was 58-year-old Lawrence Fossett. His heart failure with an ejection fraction of 15 percent was due to severe ischemic cardiomyopathy that had progressed despite coronary artery bypass grafting. Because of severe atherosclerosis in many arteries and recent bleeding from the digestive tract, he was not a candidate for a conventional transplant and agreed to an experimental operation. The GM organ was provided by Revivicor, whose employees took part in this analysis.
Как пишут Мухаммад Мохиуддин (Muhammad Mohiuddin) из Университета Мэриленда с соавторами, за день до операции и непосредственно перед ней пациенту проводили дефибрилляцию по поводу фибрилляции желудочков. За день до операции ему начали вводить экспериментальный препарат тегобрупарт — моноклональные антитела к CD40L для снижения риска отторжения. Подобранное по массе и габаритам свиное ГМ-сердце после соединения с системой кровообращения мужчины функционировало хорошо с частотой сокращений 40 ударов в минуту. Кардиостимулятором эту частоту довели до 80–90 ударов в минуту, фармакологической стимуляции не потребовалось. После операции прошел отек легких, однако повреждение почек потребовало постоянного диализа. На четвертый день произошло кровотечение в средостение из-за электрода кардиостимулятора, по поводу которого пациента прооперировали и перелили препараты крови. На седьмой день у него произошла остановка сердца и дыхания, через четыре минуты его успешно реанимировали без неврологических последствий и установили трахеостому.
Мониторинг сердца в первые несколько дней показывал фракцию выброса 55–65 процентов (норма) при кардиостимуляции с частотой 115–120 ударов в минуту. Глобальная продольная деформация (показатель сократимости миокарда) была стойко −19 и менее (норма менее −15). Катетеризация на 13 день определила сердечный выброс 3,82 литра в минуту, сердечный индекс 1,91 литра в минуту и центральное венозное давление 4 миллиметра ртутного столба (все ниже нормы). У пациента наблюдалось неконтролируемое расширение сосудов (вазоплегия), требующее постоянного введение вазопрессорных препаратов. Биопсия в тот же день выявила небольшие участки активации эндотелиальных клеток и большое количество антител и компонентов системы комплемента (IgG, IgM, C3d и C4d) в капиллярах без признаков повреждения эндотелия. Сывороточный уровень антител к свиным тканям был невысоким. Для профилактики реакции отторжения мужчине выполнили терапевтическую плазмофильтрацию и ввели анти-С5 моноклональные антитела экулизумаб. Признаков отторжения не наблюдалось. Из-за тяжелой неинфекционной воспалительной диареи на 15 день пациент похудел на 15 килограмм, и его перевели на полное парентеральное питание. Продолжительный скрининг на свиные вирусы давал отрицательные результаты.
На 29 день произошла острая декомпенсация кровообращения, потребовавшая интенсивной терапии. На следующий день врачи выполнили экстренную катетеризацию правых отделов сердца, показавшую рестриктивный тип сердечной недостаточности, и взяли повторную биопсию. Она снова выявила отложения IgG, IgM, C3d и C4d, а также диффузную активацию эндотелия с очагами апоптоза и вторичной ишемией кардиомиоцитов. Еще через день пациенту начали проводить экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО) и интенсивную терапию по профилактике отторжения и поддержанию кровообращения. Они не дали желаемых результатов, пациент, посоветовавшись с семьей, выбрал оказание паллиативной помощи и вскоре умер.
Autopsy revealed a thickened xenograft weighing 480 grams (preoperatively, it weighed 273 grams). Histologically, widespread endothelial damage and death with secondary areas of myocardial ischemia and necrosis, as well as an unclear macrophage reaction in areas of petechial hemorrhages, were observed; significant immune cell infiltration was not detected. At the apex of the heart, there was a transmural infarction measuring 3.0 × 2.0 × 0.6 centimeters without signs of coronary artery obstruction, which had occurred at least one week before death. However, all human transgenes were expressed normally in the pig organ.
The authors concluded that the cause of xenograft failure was antibody-mediated rejection, which primarily affected the vascular endothelium and developed despite aggressive targeted therapy. This suggests the possible need for adding additional transgenes to the animal and early initiation of comprehensive immunosuppressive therapy, including tegobrupart, eculizumab, and the antibody-depleting enzyme inflimidase. Overall, the Fossett case, like the first recipient of a porcine GM heart, has provided a wealth of information for the further development of cardiac xenotransplantation.
In parallel with the work on transplanting pig GM hearts, research is underway on xenotransplantation of modified pig kidneys. In November 2024, the third patient received such an organ. The first two patients had GM kidneys that took root and started working, but after a few months, the patients died for various reasons.
