American researchers have developed a pharmacologically active hydrogel to prevent postoperative adhesion formation. In experiments on pigs, it effectively prevented the development of adhesions after intestinal interventions without disrupting healing and without systemic toxicity. A report on the work was published in the journal Science Translational Medicine.
Adhesions form after 50–90 percent of abdominal surgeries, are the main cause of intestinal obstruction, can cause chronic pain and infertility, and complicate subsequent surgeries. In addition to discomfort and deterioration in quality of life, they create an additional burden on the healthcare system and lead to large financial costs. There are currently no methods for preventing and treating adhesions with proven effectiveness, largely due to insufficient understanding of the mechanisms of their formation and the pathogenesis of adhesive disease.
In 2020, a group of researchers from Stanford University led by Michael Longaker presented the results of a fundamental analysis of mouse and human adhesive tissues. According to their data, adhesions are formed mainly from the visceral peritoneum as a result of polyclonal proliferation of tissue fibroblasts, which synthesize scar tissue that fixes intra-abdominal structures and immobilizes the intestine. The main regulator of this process (adhesionogenesis) is the transcription factor Jun, which, together with the Fos protein, forms the AP-1 complex and triggers the process of proliferation and synthesis of the extracellular matrix. The low-molecular inhibitor of the AP-1 complex T-5224 in an experiment on mice suppressed postoperative expression of Jun and limited the formation of adhesions.
To translate these findings into clinical practice, in the new study, Longaker and colleagues embedded T-5224 in a hydroxypropyl methylcellulose hydrogel modified with hydrophobic side chains and cross-linked them with biocompatible micelles of the detergent Tween. The barrier functions of this material synergize with the pharmacological action of T-5224, and the consistency allows for application to the peritoneum at the surgical site using a syringe or spray. Experiments confirmed that the hydrogel has optimal rheological properties and, at millimolar concentrations, sustained release of the active drug for 14 days—a clinically critical time for adhesion formation.
После успешных испытаний гидрогеля на мышах исследователи приступили к опытам на минипигах, устройство желудочно-кишечного тракта и развитие спаечной болезни у которых близко к человеческим. Для этого они разработали и проверили модель спайкообразования, включающую лапаротомию по средней линии, ревизию брюшной полости, резекцию тонкой кишки с ручным наложением анастомоза, скарификацию брюшины правой боковой стенки, промывание изотоническим солевым раствором и ушивание брюшной стенки. Замещение в этой модели солевого раствора на гидрогель с T-5224 приводило к значительно меньшему образованию спаек при ревизии через четыре недели как макроскопически, так и гистологически (в обоих случаях p < 0,0001), причем сформировавшиеся волокна матрикса в присутствии гидрогеля были менее зрелыми и плотными. Анализы показали, что T-5224 хорошо всасывался клетками местно, а его концентрация в крови была низкой и уменьшалась со временем. Признаков гематологической, печеночной и почечной токсичности, влияния на массу тела, а также гистологических изменений внутренних органов выявлено не было. На заживление кишечных анастомозов (в том числе при высокожировой диете) и их механические свойства, а также на регенерацию поврежденной кожи внутрибрюшинное введение гидрогеля значимо не влияло. Секвенирование отдельных клеток спаечной ткани показало, что использование активного препарата подавляло сигнальный путь Jun, причем эффекты этого были значительно более выраженными в мезотелиальных фибробластах, способствующих формированию фиброзных рубцов, чем в ремоделирующих фибробластах, предположительно отвечающих за регенерацию тканей после операции. Таким образом, гидрогель с T-5224 стойко препятствует образованию послеоперационных спаек брюшины без негативного влияния на состояние кишечного анастомоза и заживление брюшной стенки, а также без признаков системной токсичности. Учитывая, что биологические механизмы образования спаек схожи в различных областях хирургического вмешательства, препарат имеет потенциал к применению практически в любых анатомических локациях, считают авторы работы. Гидрогели различных составов находят применения в разных областях экспериментальной медицины: к примеру, их использовали для лечения инфаркта миокарда, закрытия язвы желудка, заживления ран при диабете, борьбы с раневыми инфекциями, повышения эффективности вакцин и соединения капилляров.
