Australijscy, amerykańscy, brytyjscy i holenderscy naukowcy poinformowali o sukcesie drugiej fazy badań klinicznych leku na bazie małego interferującego RNA w leczeniu podwyższonego poziomu lipoproteiny (a). Sprawozdanie z badań opublikowano w czasopiśmie Journal of the American Medical Association.
Lipoproteina (a), lub LP(a), to lipoproteina osocza krwi, która przypomina lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL, zbiornik „złego” cholesterolu). Oprócz apoB-100, charakterystycznej dla LDL, zawiera apolipoproteinę (a), białko o dużej masie cząsteczkowej, które przypomina plazminogen, wiąże się kowalencyjnie z apoB-100 i ma duże powinowactwo do ściany naczynia krwionośnego, tzn. sprzyja gromadzeniu się w niej cholesterolu. Struktura i stężenie LP(s) różnią się znacząco u poszczególnych osób, są praktycznie niezależne od diety i nie reagują na standardowe leki obniżające poziom lipidów. Podwyższony poziom tej lipoproteiny obserwuje się u około jednej piątej populacji świata i stanowi on niezależny czynnik ryzyka miażdżycy, choroby wieńcowej, zwężenia zastawki aortalnej, zakrzepicy i udaru mózgu.
Obecnie testuje się kilka podejść farmakologicznych mających na celu obniżenie poziomu LP(a): blokada wiązania apolipoproteiny (a) z apoB-100 za pomocą leku o małej masie cząsteczkowej (który pomyślnie przeszedł drugą fazę badań), potranskrypcyjne wyciszanie genu LPA kodującego LP(a) w wątrobie oraz inaktywacja tego genu za pomocą edycji zasad DNA (taki lek został już podany pierwszym pacjentom). Zerlasiran (SLN360) należy do drugiego podejścia. Jest to preparat małego interferującego RNA (siRNA) sprzężonego z N-acetylogalaktozaminą (rozpoznawaną przez komórki wątroby), który hamuje ekspresję LPA poprzez degradację jego informacyjnego RNA. W pierwszej fazie badań klinicznych uzyskano zadowalające wstępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leku, co pozwoliło na przejście do badań na większą skalę.
Steven Nissen z Cleveland Clinic i współpracownicy przeprowadzili podwójnie ślepą, randomizowaną, kontrolowaną placebo fazę II badania klinicznego ALPACAR-360 w 26 ośrodkach klinicznych w Europie i Republice Południowej Afryki. Badaniem objęto 178 pacjentów (średni wiek 63,7 lat; 25,8% kobiet) ze stężeniem LP(a) w surowicy wynoszącym 125 lub więcej (średnio 213) nanomoli na litr i stabilną chorobą sercowo-naczyniową. Uczestników przydzielono losowo do grup otrzymujących podskórnie 450 miligramów zerlasiranu dwa razy w odstępie 24 tygodni, 300 miligramów trzy razy w odstępie 16 tygodni, 300 miligramów dwa razy w odstępie 24 tygodni lub placebo.
W 36. tygodniu terapii średnia redukcja najmniejszych kwadratów w poziomach LP(a) w grupach poddawanych aktywnej terapii w porównaniu z placebo wyniosła średnio -85,6; odpowiednio -82,8 i -81,3 proc., a mediana zmian tego wskaźnika wyniosła -94,5; −96,4 i −90,0 procent. Najczęstszym działaniem niepożądanym była reakcja w miejscu wstrzyknięcia, przy czym u 2,3 do 7,1 procent uczestników pierwszego dnia wystąpił łagodny ból. W trakcie badań odnotowano 20 poważnych zdarzeń niepożądanych u 17 pacjentów, z których żadne nie było związane z leczeniem.
W testowanych dawkach lek siRNA zilnasiran skutecznie obniża podwyższony poziom LP(a) i jest dobrze tolerowany przez pacjentów. Obecnie trwają testy trzeciej fazy.
Pierwszym lekiem opartym na miRNA zatwierdzonym do stosowania był patisiran, stosowany w leczeniu dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej, drugim zaś był givosiran, stosowany w leczeniu ostrej porfirii wątrobowej. Lumasiran i inclisiran są obecnie również dopuszczone do leczenia odpowiednio pierwotnej hiperoksalurii typu 1 i hipercholesterolemii.