Australijscy, amerykańscy, brytyjscy i holenderscy naukowcy poinformowali o sukcesie II fazy badań klinicznych leku opartego na małym interferującym RNA, stosowanego w leczeniu podwyższonego poziomu lipoproteiny (a). Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie „Journal of the American Medical Association”.
Lipoproteina (a), czyli Lp(a), to lipoproteina osocza przypominająca lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL, rezerwuar „złego” cholesterolu). Oprócz apoB-100, charakterystycznej dla LDL, zawiera ona apolipoproteinę (a), białko o dużej masie cząsteczkowej, przypominające plazminogen, kowalencyjnie wiążące się z apoB-100 i wykazujące duże powinowactwo do ściany naczyń, sprzyjając w ten sposób akumulacji cholesterolu. Struktura i stężenie Lp(a) różnią się znacznie u poszczególnych osób, w dużej mierze nie zależą od diety i w dużej mierze nie reagują na standardowe leki obniżające poziom lipidów. Podwyższony poziom tej lipoproteiny obserwuje się u około jednej piątej populacji świata i jest niezależnym czynnikiem ryzyka miażdżycy, choroby wieńcowej, zwężenia zastawki aortalnej, zakrzepicy i udaru mózgu.
Obecnie testowanych jest kilka farmakologicznych podejść do obniżania poziomu Lp(a): blokowanie wiązania apolipoproteiny(a) z apoB-100 za pomocą leku drobnocząsteczkowego (który pomyślnie przeszedł badania fazy II), potranskrypcyjne wyciszanie genu LPA kodującego Lp(a) w wątrobie oraz inaktywacja tego genu poprzez edycję zasad DNA (lek ten został już podany pierwszym pacjentom). Zerlasiran (SLN360) należy do drugiego podejścia. Jest to lek sprzężony z N-acetylogalaktozaminą (rozpoznawaną przez komórki wątroby) i małym interferującym RNA (siRNA), który hamuje ekspresję LPA poprzez degradację jego informacyjnego RNA. W badaniach klinicznych fazy I uzyskano zadowalające wstępne dane dotyczące jego skuteczności i bezpieczeństwa, co otwiera drogę do badań na większą skalę.
Steven Nissen z Cleveland Clinic wraz ze współpracownikami przeprowadził podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie II fazy ALPACAR-360 w 26 ośrodkach klinicznych w Europie i Republice Południowej Afryki. Do badania włączono 178 pacjentów (średni wiek 63,7 lat; 25,8% kobiet) ze stężeniem Lp(a) w surowicy wynoszącym 125 nanomoli na litr lub więcej (średnio 213) i stabilną chorobą sercowo-naczyniową. Pacjentom losowo podawano podskórnie 450 miligramów zerlasiranu dwa razy w odstępie 24 tygodni, 300 miligramów trzy razy w odstępie 16 tygodni, 300 miligramów dwa razy w odstępie 24 tygodni lub placebo.
Do 36. tygodnia terapii uśredniona w czasie redukcja stężenia Lp(a) metodą najmniejszych kwadratów w grupach leczonych aktywnie, w porównaniu z placebo, wyniosła odpowiednio -85,6, -82,8 i -81,3%, a mediana zmian wyniosła -94,5, -96,4 i -90,0%. Najczęstszym działaniem niepożądanym była reakcja w miejscu wstrzyknięcia; u 2,3 do 7,1% uczestników pierwszego dnia wystąpił łagodny ból. W trakcie badania zgłoszono 20 poważnych działań niepożądanych u 17 pacjentów, z których wszystkie uznano za niezwiązane z leczeniem.
Zatem lek miRNA zilnasiran, w testowanych dawkach, skutecznie obniża podwyższony poziom Lp(a) i jest dobrze tolerowany przez pacjentów. Obecnie trwają badania kliniczne fazy III.
Pierwszym lekiem opartym na miRNA zatwierdzonym do stosowania był patisiran w leczeniu dziedzicznej amyloidozy transtyreinowej, a drugim – givosiran w leczeniu ostrej porfirii wątrobowej. Lumasiran i inclisiran zostały również zarejestrowane do leczenia odpowiednio pierwotnej hiperoksalurii typu 1 i hipercholesterolemii.
