Australijscy, amerykańscy, brytyjscy i holenderscy naukowcy poinformowali o sukcesie drugiej fazy badań klinicznych leku opartego na małym interferującym RNA w leczeniu podwyższonych poziomów lipoproteiny (a). Raport z badań został opublikowany w czasopiśmie „Journal of the American Medical Association”.
Lipoproteina (a), czyli LP(a), to lipoproteina osocza krwi, która przypomina lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL, będące rezerwuarem „złego” cholesterolu). Oprócz apoB-100, charakterystycznej dla LDL, zawiera ona apolipoproteinę (a), białko o dużej masie cząsteczkowej, które przypomina plazminogen, wiąże się kowalencyjnie z apoB-100 i wykazuje wysokie powinowactwo do ściany naczyń, co oznacza, że sprzyja gromadzeniu się w niej cholesterolu. Struktura i stężenie LP(a) różnią się znacznie u poszczególnych osób, praktycznie nie zależą one od diety i praktycznie nie reagują na standardowe leki hipolipemizujące. Podwyższony poziom tej lipoproteiny obserwuje się u około jednej piątej populacji Ziemi i jest niezależnym czynnikiem wysokiego ryzyka miażdżycy, choroby wieńcowej, zwężenia zastawki aortalnej, zakrzepicy i udaru mózgu.
Obecnie testowanych jest kilka farmakologicznych podejść do obniżania poziomu LP(a): blokowanie wiązania apolipoproteiny (a) z apoB-100 lekiem o niskiej masie cząsteczkowej (pomyślnie przeszedł drugą fazę testów), potranskrypcyjne wyciszanie genu LPA kodującego LP(a) w wątrobie, a także inaktywacja tego genu za pomocą edycji DNA (taki lek podawano już pierwszym pacjentom). Zerlasiran (SLN360) należy do drugiego podejścia. Jest to lek sprzężony z małym interferującym RNA (miRNA) N-acetylogalaktozaminy (jest rozpoznawany przez komórki wątroby), który hamuje ekspresję LPA poprzez degradację jego macierzy RNA. W badaniach klinicznych pierwszej fazy uzyskano zadowalające wstępne dane dotyczące jego skuteczności i bezpieczeństwa, co pozwoliło nam przejść do większych badań.
Steven Nissen (Steven Nissen) z Cleveland Clinic wraz ze współpracownikami przeprowadził podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy II leku ALPACAR-360 w 26 ośrodkach klinicznych w Europie i Republice Południowej Afryki. W badaniu wzięło udział 178 pacjentów (średni wiek 63,7 lat; 25,8% — kobiety) ze stężeniem LP(a) w surowicy wynoszącym 125 lub więcej (średnio 213) nanomoli na litr i stabilną chorobą układu sercowo-naczyniowego. Pacjentom losowo podawano podskórnie 450 miligramów zerlasiranu dwa razy w odstępie 24 tygodni, 300 miligramów trzy razy w odstępie 16 tygodni, 300 miligramów dwa razy w odstępie 24 tygodni lub placebo.
Do 36. tygodnia terapii w grupach terapii aktywnej uśredniony w czasie spadek poziomu LP(a), obliczony metodą najmniejszych kwadratów, w porównaniu z placebo, wynosił średnio odpowiednio -85,6; -82,8 i -81,3%, a mediana zmian tego wskaźnika wynosiła -94,5; -96,4 i -90,0%. Najczęstszym działaniem niepożądanym była reakcja w miejscu wstrzyknięcia; lekki ból w pierwszym dniu odczuwało od 2,3 do 7,1% uczestników. W trakcie badania odnotowano 20 poważnych zdarzeń niepożądanych u 17 pacjentów, z których wszystkie uznano za niezwiązane z leczeniem.
Zatem lek siRNA zilnasiran w testowanych dawkach skutecznie obniża podwyższony poziom LP(a) i jest dobrze tolerowany przez pacjentów. Obecnie trwają badania trzeciej fazy.
Pierwszym lekiem opartym na siRNA zatwierdzonym do stosowania był patisiran w leczeniu dziedzicznej amyloidozy transtyroidalnej, a drugim – giwosiran w leczeniu ostrej porfirii wątrobowej. Lumasiran i inklisiran są obecnie również zarejestrowane do leczenia odpowiednio pierwotnej hiperoksalurii pierwszego typu i hipercholesterolemii.
