Badacze australijscy, amerykańscy, brytyjscy i holenderscy poinformowali o sukcesie drugiej fazy badań klinicznych leku opartego na małym interferującym RNA na podwyższony poziom lipoprotein (a). Raport z prac został opublikowany w czasopiśmie Journal of the American Medical Association.
Lipoproteina (a) lub LP(a) to lipoproteina osocza krwi, która przypomina lipoproteiny o małej gęstości (LDL, rezerwuar „złego” cholesterolu). Oprócz apoB-100, charakterystycznej dla LDL, zawiera apolipoproteinę (a), białko o dużej masie cząsteczkowej, które przypomina plazminogen, wiąże się kowalencyjnie z apoB-100 i ma duże powinowactwo do ściany naczynia, czyli: sprzyja gromadzeniu się w nim cholesterolu. Struktura i stężenie LP(a) są bardzo zróżnicowane u różnych osób, praktycznie nie zależą od diety i praktycznie nie reagują na standardowe leki hipolipemizujące. Podwyższony poziom tej lipoproteiny obserwuje się u około jednej piątej populacji Ziemi i jest niezależnym czynnikiem wysokiego ryzyka wystąpienia miażdżycy, choroby niedokrwiennej serca, zwężenia zastawki aortalnej, zakrzepicy i udaru mózgu.
Obecnie testowanych jest kilka farmakologicznych podejść do obniżania poziomu LP(a): blokada wiązania apolipoproteiny (a) z apoB-100 lekiem niskocząsteczkowym (przeszła pomyślnie drugą fazę badań), post- wyciszanie transkrypcji genu LPA kodującego LP(a) w wątrobie, a także inaktywację tego genu za pomocą edycji opartej na DNA (taki lek był już podawany pierwszym pacjentom). Zerlasiran (SLN360) należy do drugiego podejścia. Jest lekiem sprzężonym z N-acetylogalaktozaminą (rozpoznawanym przez komórki wątroby) małym interferującym RNA (miRNA), który hamuje ekspresję LPA poprzez degradację jego matrix RNA. W badaniach klinicznych pierwszej fazy uzyskano zadowalające wstępne dane dotyczące jego skuteczności i bezpieczeństwa, co pozwoliło przystąpić do badań na większą skalę.
Steven Nissen (Steven Nissen) z Cleveland Clinic i współpracownicy przeprowadzili podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badania drugiej fazy ALPACAR-360 w 26 ośrodkach klinicznych w Europie i Republice Południowej Afryki. Wzięło w nich udział 178 pacjentów (średnia wieku 63,7 lat; 25,8 proc. — kobiety) ze stężeniem LP(a) w surowicy wynoszącym 125 lub więcej (średnio 213) nanomoli na litr i stabilnymi chorobami układu krążenia. Losowo podano im podskórnie 450 miligramów zerlasiranu dwukrotnie w odstępie 24 tygodni, 300 miligramów trzy razy w odstępie 16 tygodni, 300 miligramów dwukrotnie w odstępie 24 tygodni lub placebo.
Do 36. tygodnia terapii w grupach terapii aktywnej uśredniony w czasie spadek poziomu LP(a), obliczony metodą najmniejszych kwadratów, w porównaniu z placebo, wyniósł średnio –85,6; odpowiednio –82,8 i –81,3 proc., a mediana zmian tego wskaźnika wyniosła –94,5; −96,4 i −90,0 procent. Najczęstszym działaniem niepożądanym była reakcja w miejscu wstrzyknięcia, lekki ból w pierwszym dniu odczuwało od 2,3 do 7,1 procent uczestników. Podczas badania zarejestrowano 20 poważnych zdarzeń niepożądanych u 17 pacjentów, a wszystkie uznano za niezwiązane z leczeniem.
Tym samym lek siRNA zilnasiran w badanych dawkach skutecznie obniża podwyższony poziom LP(a) i jest dobrze tolerowany przez pacjentów. Obecnie trwają testy III fazy.
Pierwszym lekiem na bazie siRNA, który został dopuszczony do stosowania, był patisyran do leczenia dziedzicznej amyloidozy przeztarczycowej, a drugim giwosyran do leczenia ostrej porfirii wątrobowej. Lumasiran i inclisiran są obecnie również dopuszczone do leczenia odpowiednio pierwotnej hiperoksalurii pierwszego typu i hipercholesterolemii.