Australijscy, amerykańscy, brytyjscy i holenderscy naukowcy poinformowali o sukcesie drugiej fazy badań klinicznych leku bazującego na małym interferującym RNA w zakresie podwyższonych poziomów lipoproteiny (a). Sprawozdanie z badań opublikowano w czasopiśmie Journal of the American Medical Association.
Lipoproteina (a), lub LP(a), to lipoproteina osocza krwi, która przypomina lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL, zbiornik „złego” cholesterolu). Oprócz apoB-100, charakterystycznej dla LDL, zawiera apolipoproteinę (a) — białko o dużej masie cząsteczkowej, przypominające plazminogen, wiążące się kowalencyjnie z apoB-100 i wykazujące duże powinowactwo do ściany naczynia krwionośnego, czyli przyczyniające się do gromadzenia w niej cholesterolu. Struktura i stężenie LP(a) różnią się znacząco u różnych osób, praktycznie nie zależą od diety i praktycznie nie reagują na standardowe leki obniżające poziom lipidów. Podwyższony poziom tej lipoproteiny obserwuje się u około jednej piątej populacji Ziemi i jest to niezależny czynnik zwiększający ryzyko miażdżycy, choroby wieńcowej, zwężenia zastawki aortalnej, zakrzepicy i udaru mózgu.
Obecnie testuje się kilka podejść farmakologicznych mających na celu obniżenie poziomu LP(a): blokowanie wiązania apolipoproteiny (a) z apoB-100 za pomocą leku o małej masie cząsteczkowej (pomyślnie przeszedł drugą fazę testów), potranskrypcyjne wyciszanie genu LPA kodującego LP(a) w wątrobie, a także inaktywacja tego genu za pomocą edycji DNA (taki lek podawano już pierwszym pacjentom). Zerlasiran (SLN360) należy do drugiego podejścia. Jest to lek sprzężony z N-acetylogalaktozaminą (rozpoznawaną przez komórki wątroby) małym interferującym RNA (miRNA), który hamuje ekspresję LPA poprzez degradację jego macierzy RNA. W badaniach klinicznych pierwszej fazy uzyskano zadowalające wstępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leku, co pozwoliło na przejście do badań na większą skalę.
Steven Nissen (Steven Nissen) z Cleveland Clinic i współpracownicy przeprowadzili podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badania drugiej fazy ALPACAR-360 w 26 ośrodkach klinicznych w Europie i Republice Południowej Afryki. W badaniu wzięło udział 178 pacjentów (średni wiek 63,7 lat; 25,8 proc. — kobiety) ze stężeniem LP(a) w surowicy wynoszącym 125 i więcej (średnio 213) nanomoli na litr oraz ze stabilną chorobą układu sercowo-naczyniowego. Pacjentom losowo podawano podskórnie dawkę 450 miligramów zerlasiranu dwa razy w odstępie 24 tygodni, dawkę 300 miligramów trzy razy w odstępie 16 tygodni, dawkę 300 miligramów dwa razy w odstępie 24 tygodni lub placebo.
W 36. tygodniu terapii w grupach terapii aktywnej uśredniony czasowo spadek poziomu LP(a), obliczony metodą najmniejszych kwadratów, w porównaniu do placebo, wynosił średnio -85,6; odpowiednio -82,8 i -81,3 proc., a mediana zmian tego wskaźnika wyniosła -94,5; −96,4 i −90,0 procent. Najczęstszym działaniem niepożądanym była reakcja w miejscu wstrzyknięcia; u 2,3 do 7,1% uczestników badania pierwszego dnia wystąpił niewielki ból. W trakcie badania odnotowano 20 poważnych zdarzeń niepożądanych u 17 pacjentów, z których żadne nie zostało uznane za niezwiązane z leczeniem.
W testowanych dawkach lek siRNA zilnasiran skutecznie obniża podwyższony poziom LP(a) i jest dobrze tolerowany przez pacjentów. Obecnie trwają testy trzeciej fazy.
Pierwszym lekiem opartym na siRNA zatwierdzonym do stosowania był patisiran, stosowany w leczeniu dziedzicznej amyloidozy transtyreoidalnej, a drugim był givosiran, stosowany w leczeniu ostrej porfirii wątrobowej. Lumasiran i inklisiran są obecnie również dopuszczone do leczenia odpowiednio pierwotnej hiperoksalurii pierwszego typu i hipercholesterolemii.