Amerykańscy naukowcy przeprowadzili serię obserwacji genomicznych i behawioralnych i odkryli w mózgu myszy neuroimmunologiczną sieć sygnalizacyjną odpowiedzialną za odczuwanie strachu, a także wykazali, że substancje psychodeliczne modulują jej aktywność, zmniejszając to uczucie. Obecność podobnego systemu sygnalizacyjnego potwierdzono również w komórkach ludzkich. Raport z badań został opublikowany w czasopiśmie „Nature”, gdzie poświęcony jest mu artykuł zaproszonych ekspertów.
Wymiana informacji między komórkami układu odpornościowego a komórkami nerwowymi (interakcje neuroimmunologiczne) ułatwia adaptację do warunków środowiskowych i jest aktywowana w odpowiedzi na stres psychologiczny. Jednocześnie sygnały z komórek układu odpornościowego mogą predysponować do rozwoju chorób neuropsychiatrycznych, takich jak ciężka depresja, i stanowią potencjalne cele terapeutyczne. Aby zidentyfikować te cele, konieczne jest szczegółowe zrozumienie interakcji między zmianami w złożonym zachowaniu a mechanizmami immunoregulacyjnymi, które jak dotąd pozostają słabo poznane.
Michael Wheeler (Michael Wheeler) z Harvard Medical School wraz ze współpracownikami badali profile ekspresji genów i przeprowadzili testy behawioralne na myszach, które były lub nie były narażone na stres w postaci fizycznego ograniczenia ruchomości. Stwierdzili, że po stresie zwierzęta mają zwiększony poziom markerów zapalnych i nasilone objawy strachu, a w ich ciele migdałowatym (strukturze odgrywającej kluczową rolę w reakcji na stres i powstawaniu strachu) znajdują się oddzielne populacje komórek glejowych astrocytów, w których ekspresja receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) zmniejsza się w odpowiedzi na stres. Sztuczne tłumienie ekspresji EGFR w astrocytach prowadziło do nasilenia odpowiedzi zapalnych na stres w mózgu i związanych z tym zmian behawioralnych. Jednocześnie spośród wszystkich białek w astrocytach najbardziej wzrosła ekspresja receptora fosfatazy tyrozynowej PTPRS.
Эксперименты на культурах клеток показали, что при нокдауне EGFR и стимуляции провоспалительным цитокином интерлейкином-1β в астроцитах повышается синтез PTPRS, а в нейронах вследствие этого усиливается экспрессия связывающегося с ним мембранного белка SLITRK2. Это свидетельствует, что астроциты из обедненной EGFR при хроническом стрессе популяции могут модулировать связь астроцитов с нейронами посредством сигнального пути PTPRS-SLITRK2. Дальнейшие опыты in vitro продемонстрировали, что при снижении активности этого сигнального пути в нейронах уменьшается синтез фактора транскрипции NR2F2. Чтобы понять его роль, исследователи подавили его экспрессию в нейронах миндалевидного тела мышей и пронаблюдали ослабление вызванного стрессом страха. Это сопровождалось уменьшением синаптических связей между нейронами и количества возбуждающих нейронов в миндалевидном теле.
Пространственное транскриптомное исследование миндалевидных тел мышей выявило кластер возбуждающих нейронов, связанных со стрессом и страхом. Они были расположены вблизи астроцитов с пониженной экспрессией EGFR и отличались высоким уровнем NR2F2. Также их транскриптомный профиль соответствовал активации цитокинами интерлейкином-1β и интерлейкином-12, хотя признаков инфильтрации иммунными клетками и наличия цитокинов в миндалевидных телах не наблюдалось. В силу этого авторы работы предположили, что при стрессе небольшое количество иммунных клеток, не определяемое пространственной транскриптомикой, может присутствовать вблизи мозговых структур и модулировать обнаруженные нейронально-глиальные взаимодействия.
Чтобы проверить эту гипотезу, они исследовали популяции иммунных клеток в мозговых оболочках, глубоких шейных лимфоузлах и селезенке животных. Оказалось, что во время стресса из селезенки в мозговые оболочки мигрируют моноциты, а после окончания стрессорного воздействия их количество снижается. Кроме того, в условиях хронического стресса в крови мышей повышался уровень интерлейкина-1β, который проникал через гематоэнцефалический барьер и повышал экспрессию рецепторов к себе в астроцитах с низким уровнем EGFR.
Ponieważ szlaki sygnałowe serotoniny regulują zarówno odpowiedź neuronalną na stres, jak i funkcje układu odpornościowego, naukowcy przeanalizowali odpowiedź komórek układu odpornościowego na serotoninergiczne substancje psychodeliczne. Podanie psylocybiny lub metylenodioksymetamfetaminy (MDMA) myszom po stresie w dawkach zbliżonych do dawek stosowanych u ludzi znacząco zmniejszyło liczbę monocytów w oponach mózgowo-rdzeniowych, syntezę cytokin i objawy strachu. Jednocześnie skład komórek układu odpornościowego w śledzionie i węzłach chłonnych nie uległ istotnej zmianie, to znaczy, że leki nie wpłynęły bezpośrednio na ich migrację do opon mózgowo-rdzeniowych. Dalsze eksperymenty wykazały, że regulacja tego procesu przez substancje psychodeliczne może zachodzić poprzez zwężenie naczyń krwionośnych. Eksperymenty z hodowlami komórkowymi wykazały również natychmiastowe działanie tych leków: ekspresja receptorów chemokin indukowana kortykosteronem i ekspresja interleukiny-1β indukowana lipopolisacharydem zmniejszyły się w komórkach śledziony CD11b-dodatnich, a ekspresja NR2F2 w astrocytach. Obecność podobnych mechanizmów regulacji neuroimmunologicznej poprzez szlak EGFR-PTPRS-SLITRK2 u ludzi potwierdzono za pomocą hodowli komórek ciała migdałowatego sześciu pacjentów z ciężką depresją i sześciu osób bez tej depresji.
Zatem istnieje oś sygnalizacji neuroimmunologicznej regulowana przez monocyty w oponach mózgowych, która wpływa na reakcje neuronalno-glejowe na stres w ciele migdałowatym oraz na uczucie strachu. Oś ta jest wrażliwa na działanie substancji psychodelicznych. Dalsze badania interakcji neuroimmunologicznych mogą zatem doprowadzić do identyfikacji nowych celów terapeutycznych w chorobach neuropsychiatrycznych i zapalnych.
Wcześniej szwajcarscy naukowcy przeprowadzili badanie funkcjonalnego MRI na zdrowych ochotnikach i odkryli, że zażywanie LSD znacząco zmniejsza reakcję ciała migdałowatego oraz zakrętu wrzecionowatego i przyśrodkowego zakrętu czołowego na bodźce przerażające, tzn. tłumi neurofizjologiczne mechanizmy strachu.
