Amerykańscy naukowcy przeprowadzili szereg obserwacji genomicznych i behawioralnych i odkryli w mózgu myszy neuroimmunologiczną sieć sygnalizacyjną odpowiedzialną za uczucie strachu, a także wykazali, że środki psychodeliczne modulują jej aktywność, zmniejszając to uczucie. Obecność podobnego systemu sygnalizacyjnego potwierdzono również w komórkach ludzkich. Sprawozdanie z prac opublikowano w czasopiśmie Nature, gdzie poświęcony jest mu artykuł zaproszonych ekspertów.
Wymiana informacji między komórkami odpornościowymi i nerwowymi (interakcje neuroimmunologiczne) ułatwia adaptację do warunków środowiskowych i jest aktywowana w odpowiedzi na stres psychologiczny. Jednocześnie sygnały z komórek odpornościowych mogą predysponować do rozwoju chorób neuropsychiatrycznych, takich jak duże zaburzenie depresyjne, i są interesujące jako potencjalne cele terapii. Aby zidentyfikować te cele, konieczne jest szczegółowe zrozumienie interakcji między zmianami w złożonym zachowaniu a mechanizmami immunoregulacyjnymi, ale jak dotąd pozostają one słabo poznane.
Michael Wheeler (Michael Wheeler) z Harvard Medical School i współpracownicy badali profile ekspresji genów i przeprowadzili testy behawioralne na myszach, które były lub nie były narażone na stres w postaci fizycznego ograniczenia ruchomości. Odkryli, że po stresie zwierzęta mają zwiększone poziomy markerów zapalnych i zwiększone objawy strachu, a w ich ciele migdałowatym (strukturze, która odgrywa kluczową rolę w reakcji na stres i powstawaniu strachu) występują oddzielne populacje komórek glejowych astrocytów, w których ekspresja receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) zmniejsza się w odpowiedzi na stres. Sztuczne tłumienie ekspresji EGFR w astrocytach doprowadziło do zwiększonej odpowiedzi zapalnej na stres w mózgu i związanych z tym zmian behawioralnych. Jednocześnie spośród wszystkich białek w astrocytach najbardziej wzrosła ekspresja receptora fosfatazy tyrozynowej PTPRS.
Эксперименты на культурах клеток показали, что при нокдауне EGFR и стимуляции провоспалительным цитокином интерлейкином-1β в астроцитах повышается синтез PTPRS, а в нейронах вследствие этого усиливается экспрессия связывающегося с ним мембранного белка SLITRK2. Это свидетельствует, что астроциты из обедненной EGFR при хроническом стрессе популяции могут модулировать связь астроцитов с нейронами посредством сигнального пути PTPRS-SLITRK2. Дальнейшие опыты in vitro продемонстрировали, что при снижении активности этого сигнального пути в нейронах уменьшается синтез фактора транскрипции NR2F2. Чтобы понять его роль, исследователи подавили его экспрессию в нейронах миндалевидного тела мышей и пронаблюдали ослабление вызванного стрессом страха. Это сопровождалось уменьшением синаптических связей между нейронами и количества возбуждающих нейронов в миндалевидном теле.
Пространственное транскриптомное исследование миндалевидных тел мышей выявило кластер возбуждающих нейронов, связанных со стрессом и страхом. Они были расположены вблизи астроцитов с пониженной экспрессией EGFR и отличались высоким уровнем NR2F2. Также их транскриптомный профиль соответствовал активации цитокинами интерлейкином-1β и интерлейкином-12, хотя признаков инфильтрации иммунными клетками и наличия цитокинов в миндалевидных телах не наблюдалось. В силу этого авторы работы предположили, что при стрессе небольшое количество иммунных клеток, не определяемое пространственной транскриптомикой, может присутствовать вблизи мозговых структур и модулировать обнаруженные нейронально-глиальные взаимодействия.
Чтобы проверить эту гипотезу, они исследовали популяции иммунных клеток в мозговых оболочках, глубоких шейных лимфоузлах и селезенке животных. Оказалось, что во время стресса из селезенки в мозговые оболочки мигрируют моноциты, а после окончания стрессорного воздействия их количество снижается. Кроме того, в условиях хронического стресса в крови мышей повышался уровень интерлейкина-1β, который проникал через гематоэнцефалический барьер и повышал экспрессию рецепторов к себе в астроцитах с низким уровнем EGFR.
Ponieważ szlaki sygnalizacji serotoniny regulują zarówno odpowiedź neuronalną na stres, jak i funkcje układu odpornościowego, naukowcy przeanalizowali odpowiedź komórek odpornościowych na serotonergiczne substancje psychodeliczne. Podanie psylocybiny lub metylenodioksymetamfetaminy (MDMA) myszom po stresie w dawkach odpowiadających mniej więcej dawkom ludzkim znacząco zmniejszyło liczbę monocytów w oponach mózgowych, syntezę cytokin i przejawy strachu. Jednocześnie skład komórek odpornościowych w śledzionie i węzłach chłonnych nie zmienił się znacząco, to znaczy, że leki nie wpłynęły bezpośrednio na ich migrację do opon mózgowych. Dalsze eksperymenty wykazały, że regulacja tego procesu przez substancje psychodeliczne może nastąpić z powodu zwężenia naczyń krwionośnych. Eksperymenty z hodowlami komórkowymi wykazały również natychmiastowe efekty tych leków: ekspresja receptorów chemokin indukowana kortykosteronem i ekspresja interleukiny-1β indukowana lipopolisacharydem zmniejszyła się w komórkach CD11b-pozytywnych śledziony, a ekspresja NR2F2 w astrocytach. Obecność podobnych mechanizmów regulacji neuroimmunologicznej poprzez szlak EGFR-PTPRS-SLITRK2 u ludzi została potwierdzona przy użyciu hodowli komórek ciała migdałowatego sześciu pacjentów z ciężką depresją i sześciu osób bez niej.
W ten sposób istnieje oś sygnalizacji neuroimmunologicznej regulowana przez monocyty w oponach mózgowych, która wpływa na odpowiedzi neuronalno-glejowe na stres w ciele migdałowatym i uczucie strachu, a oś ta jest wrażliwa na działanie substancji psychodelicznych. Dalsze badanie interakcji neuroimmunologicznych może zatem doprowadzić do identyfikacji nowych celów terapeutycznych zarówno dla chorób neuropsychiatrycznych, jak i zapalnych.
Wcześniej szwajcarscy naukowcy przeprowadzili badanie funkcjonalnego MRI na zdrowych ochotnikach i odkryli, że zażywanie LSD znacząco zmniejsza reakcję ciała migdałowatego oraz zakrętu czołowego wrzecionowatego i przyśrodkowego na bodźce przerażające, tzn. tłumi neurofizjologiczne mechanizmy strachu.