Amerykańscy naukowcy przeprowadzili serię obserwacji genomicznych i behawioralnych i odkryli w mózgu myszy sieć sygnalizacji neuroimmunologicznej odpowiedzialną za uczucie strachu, a także wykazali, że substancje psychodeliczne modulują jej aktywność, zmniejszając to uczucie. Obecność podobnego systemu sygnalizacyjnego potwierdzono również w komórkach ludzkich. Sprawozdanie z prac opublikowano w czasopiśmie Nature, gdzie poświęcono mu artykuł autorstwa zaproszonych ekspertów.
Wymiana informacji pomiędzy komórkami odpornościowymi i nerwowymi (interakcje neuroimmunologiczne) ułatwia adaptację do warunków środowiskowych i jest aktywowana w odpowiedzi na stres psychologiczny. Jednocześnie sygnały pochodzące z komórek układu odpornościowego mogą predysponować do rozwoju chorób neuropsychiatrycznych, takich jak ciężka depresja, i stanowią potencjalne cele terapii. Aby zidentyfikować te cele, konieczne jest szczegółowe zrozumienie interakcji między zmianami złożonego zachowania a mechanizmami immunoregulacyjnymi; jak dotąd pozostają one jednak słabo poznane.
Michael Wheeler (Michael Wheeler) z Harvard Medical School wraz ze współpracownikami badał profile ekspresji genów i przeprowadzał testy behawioralne na myszach, które były i nie były narażone na stres w postaci fizycznego ograniczenia mobilności. Naukowcy odkryli, że u zwierząt po stresie obserwuje się wzrost poziomu markerów stanu zapalnego oraz nasilenie objawów strachu. W ich ciele migdałowatym (strukturze odgrywającej kluczową rolę w reakcji na stres i powstawaniu strachu) znajdują się oddzielne populacje astrocytów – komórek glejowych, w których ekspresja receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) zmniejsza się w odpowiedzi na stres. Sztuczne zahamowanie ekspresji EGFR w astrocytach doprowadziło do nasilenia reakcji zapalnych w mózgu na stres i związanych z tym zmian w zachowaniu. Jednocześnie spośród wszystkich białek w astrocytach najbardziej wzrosła ekspresja receptora fosfatazy tyrozynowej PTPRS.
Эксперименты на культурах клеток показали, что при нокдауне EGFR и стимуляции провоспалительным цитокином интерлейкином-1β в астроцитах повышается синтез PTPRS, а в нейронах вследствие этого усиливается экспрессия связывающегося с ним мембранного белка SLITRK2. Это свидетельствует, что астроциты из обедненной EGFR при хроническом стрессе популяции могут модулировать связь астроцитов с нейронами посредством сигнального пути PTPRS-SLITRK2. Дальнейшие опыты in vitro продемонстрировали, что при снижении активности этого сигнального пути в нейронах уменьшается синтез фактора транскрипции NR2F2. Чтобы понять его роль, исследователи подавили его экспрессию в нейронах миндалевидного тела мышей и пронаблюдали ослабление вызванного стрессом страха. Это сопровождалось уменьшением синаптических связей между нейронами и количества возбуждающих нейронов в миндалевидном теле.
Пространственное транскриптомное исследование миндалевидных тел мышей выявило кластер возбуждающих нейронов, связанных со стрессом и страхом. Они были расположены вблизи астроцитов с пониженной экспрессией EGFR и отличались высоким уровнем NR2F2. Также их транскриптомный профиль соответствовал активации цитокинами интерлейкином-1β и интерлейкином-12, хотя признаков инфильтрации иммунными клетками и наличия цитокинов в миндалевидных телах не наблюдалось. В силу этого авторы работы предположили, что при стрессе небольшое количество иммунных клеток, не определяемое пространственной транскриптомикой, может присутствовать вблизи мозговых структур и модулировать обнаруженные нейронально-глиальные взаимодействия.
Чтобы проверить эту гипотезу, они исследовали популяции иммунных клеток в мозговых оболочках, глубоких шейных лимфоузлах и селезенке животных. Оказалось, что во время стресса из селезенки в мозговые оболочки мигрируют моноциты, а после окончания стрессорного воздействия их количество снижается. Кроме того, в условиях хронического стресса в крови мышей повышался уровень интерлейкина-1β, который проникал через гематоэнцефалический барьер и повышал экспрессию рецепторов к себе в астроцитах с низким уровнем EGFR.
Ponieważ szlaki sygnałowe serotoniny regulują zarówno odpowiedź neuronalną na stres, jak i funkcje układu odpornościowego, naukowcy przeanalizowali odpowiedź komórek odpornościowych na serotoninergiczne substancje psychodeliczne. Podanie myszom psylocybiny lub metylenodioksymetamfetaminy (MDMA) po stresie w dawkach odpowiadających mniej więcej dawkom stosowanym u ludzi znacząco zmniejszyło liczbę monocytów w oponach mózgowych, syntezę cytokin i objawy strachu. Jednocześnie skład komórek układu odpornościowego w śledzionie i węzłach chłonnych nie uległ znaczącej zmianie, tzn. leki nie wpłynęły bezpośrednio na ich migrację do opon mózgowych. Dalsze eksperymenty wykazały, że regulacja tego procesu przez substancje psychodeliczne może następować wskutek zwężenia naczyń krwionośnych. Eksperymenty na kulturach komórkowych wykazały również natychmiastowe efekty tych leków: ekspresja receptorów chemokin indukowana kortykosteronem oraz ekspresja interleukiny-1β indukowana lipopolisacharydem zmniejszyły się w komórkach CD11b-pozytywnych śledziony, a ekspresja NR2F2 w astrocytach. Obecność podobnych mechanizmów regulacji neuroimmunologicznej poprzez szlak EGFR-PTPRS-SLITRK2 u ludzi potwierdzono przy użyciu kultur komórek ciała migdałowatego u sześciu pacjentów z ciężką depresją i sześciu osób bez tej choroby.
W ten sposób powstaje oś sygnalizacji neuroimmunologicznej regulowana przez monocyty w oponach mózgowych, która wpływa na reakcje neuronalno-glejowe na stres w ciele migdałowatym i na uczucie strachu. Oś ta jest wrażliwa na działanie substancji psychodelicznych. Dalsze badania interakcji neuroimmunologicznych mogą doprowadzić do zidentyfikowania nowych celów terapeutycznych w leczeniu chorób neuropsychiatrycznych i zapalnych.
Wcześniej szwajcarscy naukowcy przeprowadzili badanie funkcjonalnego MRI na zdrowych ochotnikach i odkryli, że zażywanie LSD znacząco zmniejsza reakcję ciała migdałowatego oraz zakrętu czołowego wrzecionowatego i przyśrodkowego na bodźce przerażające, tzn. tłumi neurofizjologiczne mechanizmy strachu.