Amerykańscy naukowcy przeprowadzili serię obserwacji genomicznych i behawioralnych i odkryli neuroimmunologiczną sieć sygnalizacyjną odpowiedzialną za strach w mózgu myszy, wykazując, że substancje psychodeliczne modulują jej aktywność, zmniejszając strach. Obecność podobnego systemu sygnalizacyjnego potwierdzono w komórkach ludzkich. Raport z badania został opublikowany w czasopiśmie „Nature” wraz z artykułem zaproszonych ekspertów.
Wymiana informacji między komórkami układu odpornościowego a komórkami nerwowymi (interakcje neuroimmunologiczne) ułatwia adaptację do warunków środowiskowych i jest aktywowana w odpowiedzi na stres psychologiczny. Ponadto sygnały z komórek układu odpornościowego mogą predysponować do rozwoju zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak ciężka depresja, i stanowią potencjalne cele terapeutyczne. Identyfikacja tych celów wymaga szczegółowego zrozumienia interakcji między złożonymi zmianami behawioralnymi a mechanizmami immunoregulacyjnymi, które wciąż pozostają słabo poznane.
Michael Wheeler z Harvard Medical School wraz ze współpracownikami badał profile ekspresji genów i przeprowadził testy behawioralne na myszach, zarówno unieruchomionych fizycznie, jak i nie. Stwierdzili, że zwierzęta miały podwyższony poziom markerów stanu zapalnego i nasilone reakcje lękowe po stresie. Ich ciało migdałowate (struktura odgrywająca kluczową rolę w stresie i strachu) zawierało odrębne populacje komórek glejowych astrocytów, w których ekspresja receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) zmniejszała się w odpowiedzi na stres. Sztuczne hamowanie ekspresji EGFR w astrocytach prowadziło do nasilenia reakcji zapalnych na stres w mózgu i związanych z tym zmian behawioralnych. Spośród wszystkich białek w astrocytach, ekspresja receptora fosfatazy tyrozynowej PTPRS wzrosła najbardziej znacząco.
Эксперименты на культурах клеток показали, что при нокдауне EGFR и стимуляции провоспалительным цитокином интерлейкином-1β в астроцитах повышается синтез PTPRS, а в нейронах вследствие этого усиливается экспрессия связывающегося с ним мембранного белка SLITRK2. Это свидетельствует, что астроциты из обедненной EGFR при хроническом стрессе популяции могут модулировать связь астроцитов с нейронами посредством сигнального пути PTPRS-SLITRK2. Дальнейшие опыты in vitro продемонстрировали, что при снижении активности этого сигнального пути в нейронах уменьшается синтез фактора транскрипции NR2F2. Чтобы понять его роль, исследователи подавили его экспрессию в нейронах миндалевидного тела мышей и пронаблюдали ослабление вызванного стрессом страха. Это сопровождалось уменьшением синаптических связей между нейронами и количества возбуждающих нейронов в миндалевидном теле.
Пространственное транскриптомное исследование миндалевидных тел мышей выявило кластер возбуждающих нейронов, связанных со стрессом и страхом. Они были расположены вблизи астроцитов с пониженной экспрессией EGFR и отличались высоким уровнем NR2F2. Также их транскриптомный профиль соответствовал активации цитокинами интерлейкином-1β и интерлейкином-12, хотя признаков инфильтрации иммунными клетками и наличия цитокинов в миндалевидных телах не наблюдалось. В силу этого авторы работы предположили, что при стрессе небольшое количество иммунных клеток, не определяемое пространственной транскриптомикой, может присутствовать вблизи мозговых структур и модулировать обнаруженные нейронально-глиальные взаимодействия.
Чтобы проверить эту гипотезу, они исследовали популяции иммунных клеток в мозговых оболочках, глубоких шейных лимфоузлах и селезенке животных. Оказалось, что во время стресса из селезенки в мозговые оболочки мигрируют моноциты, а после окончания стрессорного воздействия их количество снижается. Кроме того, в условиях хронического стресса в крови мышей повышался уровень интерлейкина-1β, который проникал через гематоэнцефалический барьер и повышал экспрессию рецепторов к себе в астроцитах с низким уровнем EGFR.
Поскольку серотониновые сигнальные пути регулируют и нейрональную реакцию на стресс, и функции иммунной системы, исследователи проанализировали реакцию иммунных клеток на серотонинергические психоделики. Введение мышам после стресса псилоцибина или метилендиоксиметамфетамина (МДМА) в дозах, примерно соответствующих человеческим, выраженно снижало количество моноцитов в мозговых оболочках, синтез ими цитокинов и проявления страха. При этом в селезенке и лимфоузлах состав иммунных клеток значимо не менялся, то есть препараты действовали на их миграцию в мозговые оболочки не непосредственно. Дальнейшие опыты показали, что регуляция этого процесса психоделиками может происходить за счет сужения сосудов. Эксперименты с клеточными культурами также продемонстрировали непосредственные эффекты этих препаратов: в CD11b-положительных клетках селезенки уменьшались вызванная кортикостероном экспрессия хемокиновых рецепторов и вызванная липополисахаридами экспрессия интерлейкина-1β, а в астроцитах — экспрессия NR2F2. Наличие схожих нейроиммунных механизмов регуляции посредством пути EGFR-PTPRS-SLITRK2 у человека подтвердили с использованием культур клеток миндалевидных тел шести пациентов с большим депрессивным расстройством и шести человек без него.
Таким образом, существует нейроиммунная сигнальная ось, регулируемая моноцитами в мозговых оболочках, которая влияет на нейронально-глиальные ответы на стресс в миндалевидных телах и чувство страха, причем эта ось чувствительна к действию психоделиков. Дальнейшее изучение нейроиммунных взаимодействий, таким образом, может привести к идентификации новых терапевтических мишеней как для нейропсихиатрических, так и для воспалительных заболеваний.
Ранее швейцарские исследователи проводили функциональную МРТ здоровым добровольцам и обнаружили, что прием ЛСД существенно уменьшает реакцию миндалевидного тела, а также веретеновидной и медиальной лобной извилин на пугающие стимулы, то есть подавляет нейрофизиологические механизмы страха.
