Amerykańscy naukowcy przeprowadzili serię obserwacji genomicznych i behawioralnych i odkryli neuroimmunologiczną sieć sygnalizacyjną odpowiedzialną za strach w mózgu myszy, wykazując, że substancje psychodeliczne modulują jej aktywność, zmniejszając strach. Obecność podobnego systemu sygnalizacyjnego potwierdzono w komórkach ludzkich. Raport z badania został opublikowany w czasopiśmie „Nature” wraz z artykułem zaproszonych ekspertów.
Wymiana informacji między komórkami układu odpornościowego a komórkami nerwowymi (interakcje neuroimmunologiczne) ułatwia adaptację do warunków środowiskowych i jest aktywowana w odpowiedzi na stres psychologiczny. Ponadto sygnały z komórek układu odpornościowego mogą predysponować do rozwoju zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak ciężka depresja, i stanowią potencjalne cele terapeutyczne. Identyfikacja tych celów wymaga szczegółowego zrozumienia interakcji między złożonymi zmianami behawioralnymi a mechanizmami immunoregulacyjnymi, które wciąż pozostają słabo poznane.
Michael Wheeler z Harvard Medical School wraz ze współpracownikami badał profile ekspresji genów i przeprowadził testy behawioralne na myszach, zarówno unieruchomionych fizycznie, jak i nie. Stwierdzili, że zwierzęta miały podwyższony poziom markerów stanu zapalnego i nasilone reakcje lękowe po stresie. Ich ciało migdałowate (struktura odgrywająca kluczową rolę w stresie i strachu) zawierało odrębne populacje komórek glejowych astrocytów, w których ekspresja receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) zmniejszała się w odpowiedzi na stres. Sztuczne hamowanie ekspresji EGFR w astrocytach prowadziło do nasilenia reakcji zapalnych na stres w mózgu i związanych z tym zmian behawioralnych. Spośród wszystkich białek w astrocytach, ekspresja receptora fosfatazy tyrozynowej PTPRS wzrosła najbardziej znacząco.
Эксперименты на культурах клеток показали, что при нокдауне EGFR и стимуляции провоспалительным цитокином интерлейкином-1β в астроцитах повышается синтез PTPRS, а в нейронах вследствие этого усиливается экспрессия связывающегося с ним мембранного белка SLITRK2. Это свидетельствует, что астроциты из обедненной EGFR при хроническом стрессе популяции могут модулировать связь астроцитов с нейронами посредством сигнального пути PTPRS-SLITRK2. Дальнейшие опыты in vitro продемонстрировали, что при снижении активности этого сигнального пути в нейронах уменьшается синтез фактора транскрипции NR2F2. Чтобы понять его роль, исследователи подавили его экспрессию в нейронах миндалевидного тела мышей и пронаблюдали ослабление вызванного стрессом страха. Это сопровождалось уменьшением синаптических связей между нейронами и количества возбуждающих нейронов в миндалевидном теле.
Пространственное транскриптомное исследование миндалевидных тел мышей выявило кластер возбуждающих нейронов, связанных со стрессом и страхом. Они были расположены вблизи астроцитов с пониженной экспрессией EGFR и отличались высоким уровнем NR2F2. Также их транскриптомный профиль соответствовал активации цитокинами интерлейкином-1β и интерлейкином-12, хотя признаков инфильтрации иммунными клетками и наличия цитокинов в миндалевидных телах не наблюдалось. В силу этого авторы работы предположили, что при стрессе небольшое количество иммунных клеток, не определяемое пространственной транскриптомикой, может присутствовать вблизи мозговых структур и модулировать обнаруженные нейронально-глиальные взаимодействия.
Чтобы проверить эту гипотезу, они исследовали популяции иммунных клеток в мозговых оболочках, глубоких шейных лимфоузлах и селезенке животных. Оказалось, что во время стресса из селезенки в мозговые оболочки мигрируют моноциты, а после окончания стрессорного воздействия их количество снижается. Кроме того, в условиях хронического стресса в крови мышей повышался уровень интерлейкина-1β, который проникал через гематоэнцефалический барьер и повышал экспрессию рецепторов к себе в астроцитах с низким уровнем EGFR.
Ponieważ szlaki sygnałowe serotoniny regulują zarówno neuronalną reakcję na stres, jak i funkcjonowanie układu odpornościowego, naukowcy przeanalizowali odpowiedź komórek odpornościowych na serotoninergiczne substancje psychodeliczne. Podanie psylocybiny lub metylenodioksymetamfetaminy (MDMA) myszom po stresie, w dawkach mniej więcej odpowiadających dawkom stosowanym u ludzi, znacząco zmniejszyło liczbę monocytów w oponach mózgowo-rdzeniowych, ich produkcję cytokin oraz reakcje lękowe. Jednakże skład komórek odpornościowych w śledzionie i węzłach chłonnych nie uległ istotnej zmianie, co wskazuje, że leki nie wpłynęły bezpośrednio na ich migrację do opon mózgowo-rdzeniowych. Dalsze eksperymenty wykazały, że substancje psychodeliczne mogą regulować ten proces poprzez zwężenie naczyń krwionośnych. Eksperymenty z hodowlami komórkowymi wykazały również bezpośrednie działanie tych leków: w komórkach śledziony CD11b-dodatnich, ekspresja receptorów chemokin indukowana kortykosteronem oraz ekspresja interleukiny-1β indukowana lipopolisacharydem uległy zmniejszeniu, podczas gdy ekspresja NR2F2 w astrocytach była zmniejszona. Obecność podobnych mechanizmów regulacji neuroimmunologicznej poprzez szlak EGFR-PTPRS-SLITRK2 u ludzi potwierdzono przy użyciu kultur komórek ciała migdałowatego pochodzących od sześciu pacjentów z ciężką depresją i sześciu osób bez tej depresji.
Zatem istnieje oś sygnalizacji neuroimmunologicznej regulowana przez monocyty w oponach mózgowych, która wpływa na reakcje neuronalno-glejowe na stres w ciele migdałowatym i strach, a oś ta jest wrażliwa na działanie substancji psychodelicznych. Dalsze badania interakcji neuroimmunologicznych mogą zatem doprowadzić do identyfikacji nowych celów terapeutycznych w chorobach neuropsychiatrycznych i zapalnych.
Wcześniej szwajcarscy naukowcy przeprowadzili badanie funkcjonalnego MRI na zdrowych ochotnikach i odkryli, że LSD znacząco zmniejsza reakcję ciała migdałowatego oraz zakrętu wrzecionowatego i przyśrodkowego zakrętu czołowego na bodźce budzące strach, tzn. tłumi neurofizjologiczne mechanizmy strachu.
