Amerykańscy naukowcy opracowali farmakologicznie aktywny hydrożel do zapobiegania powstawaniu zrostów pooperacyjnych. W eksperymentach na świniach skutecznie zapobiegał on powstawaniu zrostów po zabiegach na jelitach, nie zakłócając gojenia i nie powodując toksyczności ogólnoustrojowej. Raport z badań został opublikowany w czasopiśmie „Science Translational Medicine”.
Zrosty powstają po 50–90% operacji jamy brzusznej, stanowią główną przyczynę niedrożności jelit, mogą powodować przewlekły ból i niepłodność, a także utrudniać późniejsze interwencje chirurgiczne. Oprócz dyskomfortu i pogorszenia jakości życia, stanowią dodatkowe obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej i generują wysokie koszty finansowe. Obecnie nie ma metod zapobiegania i leczenia zrostów o udowodnionej skuteczności, głównie z powodu niedostatecznego zrozumienia mechanizmów ich powstawania i patogenezy choroby zrostowej.
W 2020 roku grupa badaczy ze Stanford University, kierowana przez Michaela Longakera, przedstawiła wyniki fundamentalnej analizy mysiej i ludzkiej tkanki łącznej. Według ich danych, zrosty powstają głównie w otrzewnej trzewnej w wyniku poliklonalnej proliferacji fibroblastów tkankowych, które syntetyzują tkankę bliznowatą, utrwalając struktury wewnątrzbrzuszne i unieruchamiając jelita. Głównym regulatorem tego procesu (adhezjogenezy) jest czynnik transkrypcyjny Jun, który wraz z białkiem Fos tworzy kompleks AP-1 i inicjuje proces proliferacji i syntezy macierzy zewnątrzkomórkowej. Niskocząsteczkowy inhibitor kompleksu AP-1, T-5224, zahamował pooperacyjną ekspresję Jun i ograniczył powstawanie zrostów w eksperymencie na myszach.
Aby przełożyć te dane na praktykę kliniczną, w nowej pracy Longaker i współpracownicy umieścili T-5224 w hydrożelu hydroksypropylometylocelulozy z modyfikowanymi hydrofobowymi łańcuchami bocznymi i usieciowali je biokompatybilnymi micelami detergentu Tween. Funkcje barierowe tego materiału wykazują synergię z działaniem farmakologicznym T-5224, a jego konsystencja pozwala na jego aplikację do otrzewnej w miejscu operacji za pomocą strzykawki lub sprayu. Eksperymenty potwierdziły, że hydrożel ma optymalne właściwości reologiczne i przy milimolowym stężeniu substancji czynnej uwalnia ją stopniowo w ciągu 14 dni – klinicznie krytycznym czasie dla tworzenia się zrostów.
После успешных испытаний гидрогеля на мышах исследователи приступили к опытам на минипигах, устройство желудочно-кишечного тракта и развитие спаечной болезни у которых близко к человеческим. Для этого они разработали и проверили модель спайкообразования, включающую лапаротомию по средней линии, ревизию брюшной полости, резекцию тонкой кишки с ручным наложением анастомоза, скарификацию брюшины правой боковой стенки, промывание изотоническим солевым раствором и ушивание брюшной стенки. Замещение в этой модели солевого раствора на гидрогель с T-5224 приводило к значительно меньшему образованию спаек при ревизии через четыре недели как макроскопически, так и гистологически (в обоих случаях p < 0,0001), причем сформировавшиеся волокна матрикса в присутствии гидрогеля были менее зрелыми и плотными. Анализы показали, что T-5224 хорошо всасывался клетками местно, а его концентрация в крови была низкой и уменьшалась со временем. Признаков гематологической, печеночной и почечной токсичности, влияния на массу тела, а также гистологических изменений внутренних органов выявлено не было. На заживление кишечных анастомозов (в том числе при высокожировой диете) и их механические свойства, а также на регенерацию поврежденной кожи внутрибрюшинное введение гидрогеля значимо не влияло. Секвенирование отдельных клеток спаечной ткани показало, что использование активного препарата подавляло сигнальный путь Jun, причем эффекты этого были значительно более выраженными в мезотелиальных фибробластах, способствующих формированию фиброзных рубцов, чем в ремоделирующих фибробластах, предположительно отвечающих за регенерацию тканей после операции. Таким образом, гидрогель с T-5224 стойко препятствует образованию послеоперационных спаек брюшины без негативного влияния на состояние кишечного анастомоза и заживление брюшной стенки, а также без признаков системной токсичности. Учитывая, что биологические механизмы образования спаек схожи в различных областях хирургического вмешательства, препарат имеет потенциал к применению практически в любых анатомических локациях, считают авторы работы. Гидрогели различных составов находят применения в разных областях экспериментальной медицины: к примеру, их использовали для лечения инфаркта миокарда, закрытия язвы желудка, заживления ран при диабете, борьбы с раневыми инфекциями, повышения эффективности вакцин и соединения капилляров.
