Amerykańscy naukowcy opracowali farmakologicznie aktywny hydrożel do zapobiegania zrostom pooperacyjnym. W eksperymentach na świniach skutecznie zapobiegał on rozwojowi zrostów po zabiegach na jelitach, bez zakłócania gojenia i bez toksyczności systemowej. Sprawozdanie z prac opublikowano w czasopiśmie Science Translational Medicine.
Zrosty powstają po 50–90 procentach operacji brzusznych, są główną przyczyną niedrożności jelit, mogą powodować przewlekły ból i niepłodność, a także komplikować późniejsze interwencje chirurgiczne. Oprócz dyskomfortu i pogorszenia jakości życia, stanowią dodatkowe obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej i prowadzą do dużych kosztów finansowych. Obecnie nie ma metod zapobiegania i leczenia zrostów o udowodnionej skuteczności, w dużej mierze z powodu niedostatecznego zrozumienia mechanizmów ich powstawania i patogenezy choroby zrostowej.
W 2020 roku grupa badaczy ze Stanford University pod przewodnictwem Michaela Longakera przedstawiła wyniki fundamentalnej analizy tkanki łącznej myszy i człowieka. Według ich danych zrosty powstają głównie z otrzewnej trzewnej w wyniku poliklonalnej proliferacji fibroblastów tkankowych, które syntetyzują tkankę bliznowatą, utrwalając struktury wewnątrzbrzuszne i unieruchamiając jelita. Głównym regulatorem tego procesu (adhezjogenezy) jest czynnik transkrypcyjny Jun, który wraz z białkiem Fos tworzy kompleks AP-1 i inicjuje proces proliferacji i syntezy macierzy zewnątrzkomórkowej. Niskocząsteczkowy inhibitor kompleksu AP-1 T-5224 zahamował pooperacyjną ekspresję Jun i ograniczył powstawanie zrostów w eksperymencie na myszach.
Aby przełożyć te dane na praktykę kliniczną, w nowej pracy Longaker i współpracownicy umieścili T-5224 w hydrożelu hydroksypropylometylocelulozy ze zmodyfikowanymi hydrofobowymi łańcuchami bocznymi i usieciowali je biokompatybilnymi micelami detergentu Tween. Funkcje barierowe tego materiału wykazują synergię z działaniem farmakologicznym T-5224, a konsystencja pozwala na jego aplikację do otrzewnej w miejscu operacji za pomocą strzykawki lub sprayu. Eksperymenty potwierdziły, że hydrożel ma optymalne właściwości reologiczne i przy milimolarnym stężeniu leku czynnego uwalnia go równomiernie w ciągu 14 dni — klinicznie krytyczny czas dla tworzenia się zrostów.
После успешных испытаний гидрогеля на мышах исследователи приступили к опытам на минипигах, устройство желудочно-кишечного тракта и развитие спаечной болезни у которых близко к человеческим. Для этого они разработали и проверили модель спайкообразования, включающую лапаротомию по средней линии, ревизию брюшной полости, резекцию тонкой кишки с ручным наложением анастомоза, скарификацию брюшины правой боковой стенки, промывание изотоническим солевым раствором и ушивание брюшной стенки. Замещение в этой модели солевого раствора на гидрогель с T-5224 приводило к значительно меньшему образованию спаек при ревизии через четыре недели как макроскопически, так и гистологически (в обоих случаях p < 0,0001), причем сформировавшиеся волокна матрикса в присутствии гидрогеля были менее зрелыми и плотными. Анализы показали, что T-5224 хорошо всасывался клетками местно, а его концентрация в крови была низкой и уменьшалась со временем. Признаков гематологической, печеночной и почечной токсичности, влияния на массу тела, а также гистологических изменений внутренних органов выявлено не было. На заживление кишечных анастомозов (в том числе при высокожировой диете) и их механические свойства, а также на регенерацию поврежденной кожи внутрибрюшинное введение гидрогеля значимо не влияло. Секвенирование отдельных клеток спаечной ткани показало, что использование активного препарата подавляло сигнальный путь Jun, причем эффекты этого были значительно более выраженными в мезотелиальных фибробластах, способствующих формированию фиброзных рубцов, чем в ремоделирующих фибробластах, предположительно отвечающих за регенерацию тканей после операции. Таким образом, гидрогель с T-5224 стойко препятствует образованию послеоперационных спаек брюшины без негативного влияния на состояние кишечного анастомоза и заживление брюшной стенки, а также без признаков системной токсичности. Учитывая, что биологические механизмы образования спаек схожи в различных областях хирургического вмешательства, препарат имеет потенциал к применению практически в любых анатомических локациях, считают авторы работы. Гидрогели различных составов находят применения в разных областях экспериментальной медицины: к примеру, их использовали для лечения инфаркта миокарда, закрытия язвы желудка, заживления ран при диабете, борьбы с раневыми инфекциями, повышения эффективности вакцин и соединения капилляров.