Amerykańscy naukowcy opracowali farmakologicznie aktywny hydrożel zapobiegający powstawaniu zrostów pooperacyjnych. W eksperymentach na świniach skutecznie zapobiegał tworzeniu się zrostów po zabiegach na jelitach, nie zaburzając procesu gojenia i nie wywołując toksyczności ogólnoustrojowej. Sprawozdanie z badań opublikowano w czasopiśmie Science Translational Medicine.
Zrosty powstają po 50–90 procentach operacji jamy brzusznej, są główną przyczyną niedrożności jelit, mogą wywoływać przewlekły ból i niepłodność, a także utrudniać późniejsze interwencje chirurgiczne. Oprócz dyskomfortu i pogorszenia jakości życia, stanowią dodatkowe obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej i pociągają za sobą duże koszty finansowe. Obecnie nie ma metod zapobiegania i leczenia zrostów o udowodnionej skuteczności, głównie z powodu niedostatecznej wiedzy na temat mechanizmów ich powstawania i patogenezy choroby zrostowej.
W 2020 roku grupa badaczy ze Stanford University pod przewodnictwem Michaela Longakera przedstawiła wyniki analizy fundamentalnej tkanki łącznej myszy i człowieka. Według ich danych, zrosty tworzą się głównie w otrzewnej trzewnej w wyniku poliklonalnej proliferacji fibroblastów tkankowych, które syntetyzują tkankę bliznowatą, utrwalając struktury wewnątrzbrzuszne i unieruchamiając jelito. Głównym regulatorem tego procesu (adhezjogenezy) jest czynnik transkrypcyjny Jun, który razem z białkiem Fos tworzy kompleks AP-1 i inicjuje proces proliferacji i syntezy macierzy zewnątrzkomórkowej. Inhibitor małocząsteczkowy kompleksu AP-1 T-5224 zahamował pooperacyjną ekspresję Jun i ograniczył tworzenie się zrostów w eksperymencie na myszach.
Aby przełożyć te dane na praktykę kliniczną, w nowej pracy Longaker i współpracownicy umieścili T-5224 w hydrożelu hydroksypropylometylocelulozy z modyfikowanymi hydrofobowymi łańcuchami bocznymi i usieciowali je biozgodnymi micelami detergentu Tween. Funkcje barierowe tego materiału wykazują synergię z działaniem farmakologicznym preparatu T-5224, a jego konsystencja pozwala na jego podanie do otrzewnej w miejscu operacji za pomocą strzykawki lub sprayu. Eksperymenty potwierdziły, że hydrożel ma optymalne właściwości reologiczne i przy milimolowym stężeniu substancji czynnej uwalnia ją stopniowo w ciągu 14 dni — jest to klinicznie krytyczny czas dla tworzenia się zrostów.
После успешных испытаний гидрогеля на мышах исследователи приступили к опытам на минипигах, устройство желудочно-кишечного тракта и развитие спаечной болезни у которых близко к человеческим. Для этого они разработали и проверили модель спайкообразования, включающую лапаротомию по средней линии, ревизию брюшной полости, резекцию тонкой кишки с ручным наложением анастомоза, скарификацию брюшины правой боковой стенки, промывание изотоническим солевым раствором и ушивание брюшной стенки. Замещение в этой модели солевого раствора на гидрогель с T-5224 приводило к значительно меньшему образованию спаек при ревизии через четыре недели как макроскопически, так и гистологически (в обоих случаях p < 0,0001), причем сформировавшиеся волокна матрикса в присутствии гидрогеля были менее зрелыми и плотными. Анализы показали, что T-5224 хорошо всасывался клетками местно, а его концентрация в крови была низкой и уменьшалась со временем. Признаков гематологической, печеночной и почечной токсичности, влияния на массу тела, а также гистологических изменений внутренних органов выявлено не было. На заживление кишечных анастомозов (в том числе при высокожировой диете) и их механические свойства, а также на регенерацию поврежденной кожи внутрибрюшинное введение гидрогеля значимо не влияло. Секвенирование отдельных клеток спаечной ткани показало, что использование активного препарата подавляло сигнальный путь Jun, причем эффекты этого были значительно более выраженными в мезотелиальных фибробластах, способствующих формированию фиброзных рубцов, чем в ремоделирующих фибробластах, предположительно отвечающих за регенерацию тканей после операции. Таким образом, гидрогель с T-5224 стойко препятствует образованию послеоперационных спаек брюшины без негативного влияния на состояние кишечного анастомоза и заживление брюшной стенки, а также без признаков системной токсичности. Учитывая, что биологические механизмы образования спаек схожи в различных областях хирургического вмешательства, препарат имеет потенциал к применению практически в любых анатомических локациях, считают авторы работы. Гидрогели различных составов находят применения в разных областях экспериментальной медицины: к примеру, их использовали для лечения инфаркта миокарда, закрытия язвы желудка, заживления ран при диабете, борьбы с раневыми инфекциями, повышения эффективности вакцин и соединения капилляров.