Firma Verve Therapeutics opublikowała wyniki badań klinicznych VERVE-102, leku stosowanego w leczeniu hipercholesterolemii genetycznej. Lek wykorzystuje technologię CRISPR/Cas. Skutecznie inaktywował wadliwy gen, obniżając poziom cholesterolu LDL u pacjentów o 21–53%, w zależności od dawki. Nie zaobserwowano żadnych poważnych skutków ubocznych.
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HeFH) to choroba dziedziczona autosomalnie dominująco, w której mutacja w pojedynczym genie powoduje podwyższony poziom „złego” cholesterolu (lipoprotein o niskiej gęstości, LDL) we krwi. Choroba przebiega bezobjawowo przez wiele lat, dlatego wielu pacjentów nie otrzymuje leczenia. Przyspieszone odkładanie się cholesterolu w ścianach tętnic prowadzi do wczesnych zawałów serca i udarów mózgu.
Do pięciu procent przypadków HeFH rozwija się z powodu mutacji w genie konwertazy proproteinowej subtylizyny-keksyny typu 9 (PCSK9). Nadmierne wiązanie PCSK9 z receptorem LDL prowadzi do jego degradacji. Obniżony poziom receptora LDL z kolei zmniejsza metabolizm LDL, prowadząc do hipercholesterolemii. W 2023 roku amerykańska firma biotechnologiczna Verve Therapeutics zakończyła pierwsze badania kliniczne leku VERVE-101, opartego na technologii CRISPR/Cas. Jego przewodni RNA rozpoznaje sekwencję docelową w genie PCSK9, a mRNA koduje białko ABE, które zastępuje adeninę guaniną w jednym miejscu, ostatecznie całkowicie unieruchamiając gen.
Firma jednocześnie opracowywała ulepszony lek VERVE-102, który również inaktywuje PCSK9, ale jego RNA jest zamknięte w opatentowanej powłoce liposomowej GalNAc-LNP, która zapewnia transport do komórek wątroby z niedoborem receptorów LDL z powodu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej. W komunikacie prasowym na swojej stronie internetowej firma ogłosiła zakończenie badań klinicznych nad VERVE-102.
W badaniu wzięło udział 14 osób z HeFH lub wczesną chorobą wieńcową. Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od dawki leku: 0,3 miligrama na kilogram masy ciała (4 pacjentów), 0,45 miligrama na kilogram masy ciała (6 pacjentów) i 0,6 miligrama na kilogram masy ciała (4 pacjentów). Lek podawano w postaci pojedynczego zastrzyku. Uczestnicy byli monitorowani przez co najmniej miesiąc i nie zaobserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych ani powikłań sercowo-naczyniowych. U jednego z uczestników wystąpiła nieswoista reakcja na wstrzyknięcie, którą leczono paracetamolem.
Naukowcy zaobserwowali zależny od dawki efekt leczenia. W grupie otrzymującej dawkę 0,3 miligrama na kilogram masy ciała, poziom LDL-C spadł o 21%, a PCSK9 o 46%. W grupie otrzymującej dawkę 0,45 miligrama na kilogram masy ciała, poziom LDL-C spadł o 41%, a PCSK9 o 53%. Największą redukcję osiągnięto w grupie otrzymującej dawkę 0,6 miligrama na kilogram masy ciała: o 53% w przypadku LDL-C i o 60% w przypadku PCSK9.
Firma obecnie rekrutuje pacjentów do testów leku w jeszcze wyższej dawce – 0,7 miligrama na kilogram masy ciała. Publikacja wyników badań klinicznych planowana jest na koniec 2025 roku.
System CRISPR/Cas został już z powodzeniem zastosowany w leczeniu innych chorób, takich jak wrodzony zanik siatkówki. W rezultacie u dwóch na pięciu pacjentów poprawiła się zdolność rozróżniania źródeł światła i orientacji przestrzennej.
