Firma Verve Therapeutics poinformowała o wynikach badań klinicznych leku VERVE-102 w leczeniu hipercholesterolemii genetycznej. Technologia CRISPR/Cas stanowi podstawę jego działania. Dzięki niej udało się dezaktywować wadliwy gen, a poziom „złego” cholesterolu u pacjentów spadł o 21–53%, w zależności od dawki leku. Nie stwierdzono żadnych poważnych skutków ubocznych terapii.
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HeSGHC) to choroba dziedziczona autosomalnie dominująco, w której poziom „złego” cholesterolu (lipoprotein o niskiej gęstości, LDL) we krwi wzrasta z powodu mutacji jednego genu. Choroba przez długi czas przebiega bezobjawowo, dlatego wielu pacjentów nie otrzymuje żadnego leczenia. Przyspieszone odkładanie się cholesterolu w ścianach tętnic prowadzi do wczesnych zawałów serca i udarów mózgu.
Do pięciu procent przypadków HeSGHS rozwija się z powodu mutacji proproteinowej konwertazy subtylizyny-keksyny typu 9 (PCSK9). Nadmierne wiązanie PCSK9 z receptorem LDL prowadzi do jego degradacji. Spadek poziomu receptorów LDL z kolei zmniejsza metabolizm LDL, co prowadzi do hipercholesterolemii. W 2023 roku amerykańska firma biotechnologiczna Verve Therapeutics zakończyła pierwsze badania kliniczne leku VERVE-101, opartego na technologii CRISPR/Cas. Zawarty w nim przewodnik RNA rozpoznaje pożądaną sekwencję w genie PCSK9, a matrycowy RNA koduje białko AVE, które w jednym miejscu zastępuje adeninę guaniną, co ostatecznie całkowicie wyłącza gen.
Jednocześnie firma opracowała ulepszony lek VERVE-102, który również inaktywuje PCSK9, ale RNA w nim zawarte jest zamknięte w opatentowanej powłoce liposomowej GalNAc-LNP, która zapewnia transport do komórek wątroby pozbawionych receptorów LDL z powodu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej. W komunikacie prasowym na swojej stronie internetowej firma ogłosiła zakończenie badań klinicznych VERVE-102.
W badaniu wzięło udział 14 osób z chorobą wieńcową lub wczesną chorobą niedokrwienną serca. Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od dawki leku: 0,3 miligrama na kilogram masy ciała (4 osoby), 0,45 miligrama na kilogram masy ciała (6 osób) i 0,6 miligrama na kilogram masy ciała (4 osoby). Lek podawano w postaci pojedynczego zastrzyku. Uczestnicy byli monitorowani przez co najmniej miesiąc i nie stwierdzono żadnych poważnych działań niepożądanych ani powikłań sercowo-naczyniowych. U jednego z uczestników wystąpiła nieswoista reakcja na zastrzyk, którą przerwano paracetamolem.
Naukowcy zaobserwowali zależny od dawki efekt leczenia. W grupie otrzymującej dawkę 0,3 miligrama na kilogram masy ciała, poziom LDL-C spadł o 21%, a poziom PCSK9 o 46%. W grupie otrzymującej dawkę 0,45 miligrama na kilogram masy ciała, poziom LDL-C spadł o 41%, a poziom PCSK9 o 53%. Maksymalną redukcję osiągnięto w grupie otrzymującej dawkę 0,6 miligrama leku na kilogram masy ciała: o 53% w przypadku LDL-C i o 60% w przypadku PCSK9.
Obecnie firma rekrutuje pacjentów do testów leku w jeszcze wyższej dawce – 0,7 miligrama na kilogram masy ciała. Publikacja wyników badań klinicznych planowana jest na koniec 2025 roku.
System CRISPR/Cas został już z powodzeniem zastosowany w leczeniu innych chorób, takich jak wrodzony zanik siatkówki. W rezultacie dwóch na pięciu pacjentów uzyskało lepszą zdolność rozróżniania źródeł światła i orientacji w przestrzeni.
