Neurofizjolodzy opisali mechanizm zaangażowany w rozwój depresji opornej na leczenie. W eksperymentach z zabawkami wykazali, że hamowanie aktywności grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (dlPFC) prowadzi do spadku motywacji i wzrostu lęku, ale efekt ten zależy tylko od lewej półkuli mózgu. Następnie wykazali, jak dlPFC jest połączona z dwoma obszarami podkorowej kory obręczy i odwrócili ten efekt, wstrzykując ketaminę w jeden z tych obszarów. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie „Science”.
Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (dlPFC), której aktywność ulega obniżeniu w trakcie choroby, jest stosowana w leczeniu depresji opornej na leczenie. Taka stymulacja łagodzi objawy depresji i lęku, a także normalizuje nadaktywność neuronów pola 25 w podkorowej korze obręczy (scACC), charakterystyczną dla tej choroby. Stymulacja części dlPFC należącej do pola 46 Brodmanna działa najlepiej: aktywność tego pola jest ujemnie skorelowana z aktywnością pola 25. Jednak mechanizmy interakcji między dlPFC a scACC pozostają niejasne.
Aby to zrozumieć, zespół naukowców z Uniwersytetu Cambridge pod kierownictwem Christiana M. Wooda przeprowadził eksperymenty na ropuchach szarawych (Callithrix jacchus). Najpierw ocenili motywację sześciu małp do naciskania przycisku na ekranie dotykowym w celu otrzymania koktajlu mlecznego jako nagrody. Po każdej nagrodzie gracze musieli naciskać przycisk więcej razy niż poprzednio, aby otrzymać kolejny koktajl. Następnie naukowcy chemogenetycznie dezaktywowali neurony pola 46. Po tym motywacja do zabawek spadła: przestawały naciskać przycisk wcześniej i otrzymywały mniej koktajlu. Częstotliwość naciskania i apetyt nie uległy zmianie – naczelne po prostu szybciej rezygnowały.
Ponieważ podobne osłabienie motywacji zaobserwowano wcześniej w przypadku nadpobudliwości pola 25, naukowcy wprowadzili tam ketaminę, lek stosowany w znieczuleniu, a czasami w leczeniu depresji opornej na leczenie. Zablokował on spadek motywacji spowodowany supresją neuronów w polu 46. Pola 25 i 46 są połączone innym obszarem kory obręczy, polem 32: jego neurony odbierają sygnały z pola 46 i same projektują do pola 25. Chemogenetyczna inaktywacja neuronów w polu 32 również zmniejszyła motywację gracza, a ketamina wstrzyknięta w obszar pola 25 odwróciła ten efekt. Jeśli neurony zabawek nie zostały zahamowane, podanie ketaminy nie zmieniło ich zachowania.
Naukowcy zbadali następnie, jak te trzy pola są powiązane z lękiem – często towarzyszy on depresji, a przezczaszkowa stymulacja dlPFC zazwyczaj go zmniejsza. Wiadomo, że nadaktywność pola 25 zwiększa wrażliwość zabawek na zagrożenia. Aby je zaniepokoić, nieznany mężczyzna stał obok klatki przez dwie minuty. W odpowiedzi zwierzęta zamarły i wydały alarmujące odgłosy. Chemogenetyczna inaktywacja pola 46 lub 32 nasiliła reakcję lękową.
Następnie naukowcy sprawdzili, czy występuje asymetria funkcjonalna i odkryli, że na motywację i lęk wpływa dysfunkcja dlPFC i scACC tylko w lewej półkuli mózgu. Gdy naukowcy dezaktywowali pole 46 tylko po lewej stronie lub po obu stronach, zabawki stawały się bardziej niespokojne, ale dezaktywacja prawego pola 46 nie wpłynęła na zachowanie małp. To samo dotyczyło motywacji — ale w tym przypadku naukowcy oddziaływali na lewe pole 32. Jest to zgodne z faktem, że w leczeniu depresji częściej stosuje się lewostronną przezczaszkową stymulację dlPFC — najwyraźniej ze względu na jej większą skuteczność.
Zatem sieć funkcjonalna regulująca motywację i lęk działa w lewej półkuli zabawki. Obejmuje ona grzbietowo-boczną korę przedczołową, związaną z polem 46, oraz pola 25 i 32 w podkorowej korze obręczy. Dane te pomagają zrozumieć, jak powstają objawy depresji opornej na leczenie i jak stymulacja przezczaszkowa i ketamina mogą je łagodzić.
Wcześniej naukowcy wykazali, że lek stosowany w leczeniu choroby Parkinsona może pomóc w walce z oporną na leczenie depresją, ale tylko w połączeniu z lekami przeciwdepresyjnymi.
