Neurobiolodzy opisali mechanizm zaangażowany w rozwój depresji opornej na leczenie. W eksperymentach na marmozetach wykazali, że hamowanie aktywności grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (dlPFC) prowadzi do spadku motywacji i wzrostu lęku, ale efekt ten zależy tylko od lewej półkuli mózgu. Następnie zademonstrowali, jak dlPFC jest połączona z dwoma obszarami podspoidłowej kory obręczy i odwrócili ten efekt, podając ketaminę do jednego z tych obszarów. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie Science.
Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (dlPFC), której aktywność jest obniżona w tym schorzeniu, jest stosowana w leczeniu depresji opornej na leczenie. Stymulacja ta łagodzi objawy depresji i lęku oraz normalizuje charakterystyczną nadaktywność neuronów w obszarze 25 podspoidłowej kory obręczy (scACC). Stymulacja obszaru dlPFC związanego z obszarem Brodmanna 46 jest najskuteczniejsza: aktywność w tym obszarze ujemnie koreluje z aktywnością w obszarze 25. Jednak mechanizmy interakcji dlPFC i scACC pozostają niejasne.
Aby to zrozumieć, zespół naukowców z Uniwersytetu Cambridge pod kierownictwem Christiana M. Wooda przeprowadził eksperymenty na marmozetach zwyczajnych (Callithrix jacchus). Najpierw ocenili motywację sześciu małp do naciśnięcia przycisku na ekranie dotykowym, aby otrzymać koktajl mleczny jako nagrodę. Po każdej nagrodzie marmozety musiały nacisnąć przycisk więcej razy niż poprzednio, aby otrzymać kolejny koktajl mleczny. Następnie naukowcy chemogenetycznie inaktywowali neurony w obszarze 46. Po tym, motywacja marmozet spadła: przestały naciskać przycisk wcześniej i w konsekwencji otrzymywały mniej koktajli mlecznych. Szybkość naciskania i apetyt nie uległy zmianie – naczelne po prostu szybciej rezygnowały.
Ponieważ podobne osłabienie motywacji zaobserwowano wcześniej w przypadku nadpobudliwości w obszarze 25, naukowcy wstrzyknęli tam ketaminę, lek stosowany w znieczuleniu, a czasami w leczeniu opornej depresji. Zablokowała ona spadek motywacji spowodowany supresją neuronów obszaru 46. Obszary 25 i 46 są połączone innym obszarem kory obręczy, obszarem 32: jego neurony odbierają sygnały z obszaru 46 i wysyłają je do obszaru 25. Chemogenetyczna inaktywacja neuronów obszaru 32 również zmniejszyła motywację u marmozet, ale ketamina wstrzyknięta w obszar 25 odwróciła ten efekt. Jeśli neurony marmozet nie zostały zahamowane, podanie ketaminy nie zmieniło ich zachowania.
Następnie naukowcy zbadali związek między tymi trzema polami a lękiem, który często towarzyszy depresji, a przezczaszkowa stymulacja dlPFC zazwyczaj go zmniejsza. Wiadomo, że nadpobudliwość w polu 25 zwiększa wrażliwość marmozet na zagrożenia. Aby wywołać lęk, obca osoba stała obok klatki przez dwie minuty. W odpowiedzi zwierzęta zamarły i wydały z siebie niespokojne odgłosy. Chemogenetyczna inaktywacja pola 46 lub 32 nasiliła reakcję lękową.
Następnie naukowcy przeprowadzili badania pod kątem asymetrii funkcjonalnej i odkryli, że na motywację i lęk wpływa dysfunkcja dlPFC i scACC wyłącznie w lewej półkuli mózgu. Gdy naukowcy dezaktywowali obszar 46 tylko po lewej stronie lub po obu stronach, marmozety stawały się bardziej lękliwe, ale dezaktywacja prawego obszaru 46 nie miała wpływu na zachowanie małp. To samo dotyczyło motywacji, ale w tym przypadku naukowcy skupili się na lewym obszarze 32. Jest to zgodne z faktem, że lewostronna przezczaszkowa stymulacja dlPFC jest częściej stosowana w leczeniu depresji, prawdopodobnie ze względu na jej większą skuteczność.
Zatem sieć funkcjonalna regulująca motywację i lęk działa w lewej półkuli mózgu u marmozet. Obejmuje ona grzbietowo-boczną korę przedczołową, związaną z obszarem 46, oraz obszary 25 i 32 w podspoidłowej korze obręczy. Odkrycia te pomagają nam zrozumieć, jak rozwijają się objawy depresji opornej na leczenie i jak stymulacja przezczaszkowa i ketamina mogą je łagodzić.
Wcześniej naukowcy wykazali, że lek stosowany w leczeniu choroby Parkinsona może pomóc w przypadku depresji opornej na leczenie, ale tylko w połączeniu z lekami przeciwdepresyjnymi.
