Amerykańscy i australijscy naukowcy przeprowadzili badania kliniczne i odkryli, że przyjmowanie muvalaplinu skutecznie obniża podwyższone stężenie lipoproteiny (a) we krwi pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Sprawozdanie z badań opublikowano w czasopiśmie Journal of the American Medical Association.
Lipoproteina (a), lub LP(a), to rodzaj lipoproteiny osocza, która przypomina lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL), tzw. „zły” cholesterol. W odróżnieniu od LDL, oprócz apoB-100 zawiera apolipoproteinę (a), białko o dużej masie cząsteczkowej przypominające plazminogen, które kowalencyjnie wiąże się z apoB-100 i ma duże powinowactwo do ściany naczynia krwionośnego. Struktura i stężenie LP(a) w surowicy różnią się znacząco pomiędzy poszczególnymi osobami. Są one uwarunkowane cechami genetycznymi i praktycznie niezależne od diety. Jego podwyższony poziom stanowi niezależny czynnik ryzyka miażdżycy, choroby wieńcowej, zwężenia zastawki aortalnej, zakrzepicy i udaru mózgu.
Większość leków obniżających poziom lipidów nie ma na to wpływu (istnieją dane o umiarkowanej skuteczności atorwastatyny); Zazwyczaj stosuje się duże dawki kwasu nikotynowego, a w cięższych przypadkach aferezę LDL. Trwają prace nad innymi środkami, w tym nad oligonukleotydami antysensowymi. Muvalaplina to związek o małej masie cząsteczkowej przeznaczony do podawania doustnego, który blokuje interakcję apolipoproteiny (a) z apoB-100, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się LP(a).
Po sukcesie pierwszej fazy badań pilotażowych Stephen Nicholls z Monash University i jego współpracownicy ze Stanów Zjednoczonych przeprowadzili podwójnie ślepą, randomizowaną, kontrolowaną placebo fazę II badania klinicznego KRAKEN w 43 klinikach w Azji, Europie, Australii, Brazylii i Stanach Zjednoczonych. Badanie objęło 233 pacjentów (mediana wieku 66 lat; 33 procent kobiet) z poziomem LP(a) wynoszącym 175 nanomoli na litr lub wyższym i chorobą wieńcową, cukrzycą lub rodzinną hipercholesterolemią. Uczestnikom przydzielono losowo (w stosunku 1:2:2:2) dawkę 10, 60 lub 240 miligramów substancji czynnej na dobę lub placebo.
Po 12 tygodniach terapii przyjmowanie 10, 60 i 240 miligramów muwalapliny spowodowało średnie zmniejszenie stężenia LP(a) w porównaniu z placebo o 47,6; 81,7 i 85,8 procent przy analizie surowicy krwi pod kątem nienaruszonego LP(a) i 40,4; 70,0 i 68,9 procent po analizie na podstawie apolipoproteiny (a). Aktywna terapia w tych dawkach doprowadziła do spadku poziomu LP(a) poniżej 125 nanomoli na litr (wskaźnik ekstremalnie wysokiego ryzyka) u 64,2; 95,9 i 96,7 proc. uczestników w pierwszym typie analizy i 38,9; 81,9 i 77,4 procent dla drugiego. Ponadto zaobserwowano istotny spadek poziomu utlenionych fosfolipidów, apolipoprotein B i (a) oraz cholesterolu LDL.
Muvalaplin był dobrze tolerowany. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych nie różniła się znacząco pomiędzy grupą leczoną aktywnie a grupą otrzymującą placebo i wynosiła około sześciu procent. Należały do nich biegunka, nudności, infekcje dróg oddechowych, bóle pleców i mięśni, mięśniaki macicy oraz anemia. Nie odnotowano wzrostu stężenia białka C-reaktywnego (wskaźnika stanu zapalnego), enzymów wątrobowych ani bilirubiny.
Zatem doustne podawanie mulwalapiny przez 12 tygodni skutecznie obniżało poziom LP(a) w surowicy niezależnie od rodzaju badania i było dobrze tolerowane. Jego wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe wymaga jeszcze potwierdzenia w większych i dłuższych badaniach.
Wcześniej brytyjscy i nowozelandzcy naukowcy poinformowali o optymistycznych wynikach badań klinicznych nad edycją zasad DNA w leczeniu heterozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii. Jednakże rekrutację nowych pacjentów zawieszono następnie ze względu na poważne działania niepożądane u jednego z uczestników, aż do czasu wyjaśnienia ich przyczyn i możliwego związku ze stosowaniem leku.