Komórki krwiotwórcze dawcy nie były podatne na akumulację mutacji po przeszczepie

Amerykańscy naukowcy przeprowadzili sekwencjonowanie DNA 16 par komórek macierzystych szpiku kostnego dawców i biorców dziesiątki lat po przeszczepie i doszli do wniosku, że nie prowadzi to do wyraźnej ekspansji zmutowanych komórek przeszczepionych, co zwiększa ryzyko zachorowania na raka. Raport z badań został opublikowany w czasopiśmie „Science Translational Medicine”.

Po przeszczepie stosunkowo niewielka część komórek macierzystych dawcy musi w pełni uformować układ krwiotwórczy biorcy, co wymaga dużej liczby podziałów. Z tego powodu istnieje obawa o hematopoezę oligoklonalną lub klonalną u biorcy, w której komórki macierzyste z dowolną mutacją tworzą znaczącą subpopulację komórek krwi. U ludzi w ogólności częstość tego zjawiska wzrasta z wiekiem (obserwowana u 10–20% po 70. roku życia) i wiąże się ze znacznym wzrostem ryzyka chorób onkohematologicznych i sercowo-naczyniowych, a także ogólnej śmiertelności.

Aby zrozumieć, czy obawy dotyczące hematopoezy klonalnej po przeszczepie komórek krwiotwórczych są uzasadnione, Masumi Ueda Oshima z Fred Hutchinson Cancer Center oraz University of Washington wraz ze współpracownikami pobrali świeże próbki krwi od 16 par dawca-biorca, u których od przeszczepu minęło od 6,6 do 45,7 lat (mediana 33,8) (wliczając w to biorców o najdłuższym życiu na świecie). U 14 pacjentów źródłem komórek macierzystych był szpik kostny dawcy, a u 11 pacjentów wskazaniem do przeszczepu był nowotwór złośliwy. Naukowcy dysponowali również zachowanymi próbkami krwi od 11 dawców pobranymi do zabiegu.

Geny często mutujące w hematopoezie klonalnej i nowotworach mieloidalnych analizowano za pomocą sekwencjonowania o wysokiej czułości we wszystkich próbkach. Hematopoezę klonalną uznano za wariant genetyczny występujący w co najmniej dwóch dupleksowych sekwencjach konsensusowych, z których każda jest dwuniciową cząsteczką DNA. Wieloeksonowe warianty hematopoezy klonalnej związane z ostrą białaczką szpikową, w tym charakterystyczne mutacje genów DNMT3A, TET2 i ASXL1, wykryto u wszystkich 16 dawców w wieku od 12 do 84 lat. Ich częstość przewidywalnie wzrastała wraz z wiekiem. Najczęściej były to mutacje typu missense i nonsens, a także przesunięcia ramki odczytu. Podobne tendencje do hematopoezy klonalnej obserwowano zarówno u dawców, jak i biorców po przeszczepie; sześć z siedmiu najczęściej zmutowanych genów wydawało się być wspólnych z dostępnymi wczesnymi próbkami dawców.

Анализ темпа изменений частоты мутаций с возрастом показал, что их уровень у доноров растет со временем, причем особенно выраженно в генах, связанных с миелоидными новообразованиями. При этом абсолютная частота мутаций, несмотря на возрастание, оставалась крайне низкой, редко превышая одну на миллион наблюдений даже у самых старших доноров. Сравнительный анализ накоплений мутаций этих генов у реципиентов по годам после трансплантации не выявил существенной разницы с донорами (2,6 против 2,0 процента в год); каких-либо характерных кластеров мутаций, потенциально связанных с пересадкой клеток, в обеих группах выявлено не было.

Попарный анализ вариантов генов, связанных с миелоидными новообразованиями, у доноров и реципиентов выявил от четырех до 69 (медианное число 17) вариантов, общих в каждой паре. Из общей суммы 393 общих вариантов 22 (5,6 процента) демонстрировали в 10 и более раз повышенную частоту вариантных аллелей у реципиентов, однако у всех пар, кроме двух, она была ниже уровня детекции большинством доступных коммерческих систем секвенирования. Также были получены указания на то, что некоторые мутации в клональном гемопоэзе, связанные со старением организма, могу давать преимущества в росте стволовым клеткам поле трансплантации, однако из-за небольшого размера выборки статистическую значимость этого оценить не удалось. Экспансия частоты вариантных аллелей у реципиентов умеренно положительно коррелировала со временем, прошедшим с пересадки, но не с возрастом донора.

Таким образом, даже спустя десятилетия после трансплантации кроветворных стволовых клеток распространенной ускоренной клональной экспансии их у реципиента не происходит, что свидетельствует о внушительной регенерационной способности человеческой кроветворной системы, заключают авторы работы.

Полученные результаты дополняют и отчасти опровергают раннюю работу сотрудников того же Вашингтонского университета, выявивших признаки клонального гемопоэза у молодых доноров, который они передают реципиентам (что согласуется с нынешними выводами), и заподозривших, что у реципиентов они склонны к накоплению и умножению (а это не подтвердилось).

От DrMoro

Originaltext
Diese Übersetzung bewerten
Mit deinem Feedback können wir Google Übersetzer weiter verbessern
Dieses Formular wird nicht unterstützt
Aus Sicherheitsgründen solltest du keine Informationen über diese Art von Formular senden, während du Google Translate verwendest.
DobraDo oryginalnego adresu URL