Amerykańscy badacze przeprowadzili sekwencjonowanie DNA 16 par dawców i biorców komórek macierzystych szpiku kostnego kilkadziesiąt lat po przeszczepieniu i doszli do wniosku, że nie prowadzi to do wyraźnej ekspansji zmutowanych przeszczepionych komórek, co zwiększa ryzyko zachorowania na raka u pacjentów. Raport z prac opublikowano w czasopiśmie Science Translational Medicine.
Po przeszczepieniu stosunkowo niewielka część komórek macierzystych dawcy musi w całości utworzyć układ krwiotwórczy biorcy, co wymaga dużej liczby podziałów. Z tego powodu istnieją obawy, że u biorcy wystąpi hematopoeza oligoklonalna lub klonalna, u której komórki macierzyste z dowolną mutacją tworzą znaczącą subpopulację komórek krwi. U ogółu ludzi częstość tego zjawiska wzrasta wraz z wiekiem (obserwowana u 10–20 proc. po 70. roku życia), wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem chorób onkohematologicznych, sercowo-naczyniowych i śmiertelności ogólnej.
Aby zrozumieć, czy obawy dotyczące hematopoezy klonalnej po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych są uzasadnione, Masumi Ueda Oshima z Fred Hutchinson Cancer Center i University of Washington wraz ze współpracownikami pobrali świeże próbki krwi od 16 par dawca-biorca, u których od czasu przeszczepu wskaźnik ten wzrósł z 6,6 do 45,7. (mediana okresu 33,8) lat (w tym najdłużej żyjących odbiorców na świecie). U 14 pacjentów źródłem komórek macierzystych był szpik kostny dawcy, u 11 przypadków wskazaniem do przeszczepienia był nowotwór złośliwy. Naukowcy zabezpieczyli także próbki krwi od 11 dawców pobrane do zabiegu.
Geny często mutujące w hematopoezie klonalnej i nowotworach szpiku analizowano we wszystkich próbkach za pomocą sekwencjonowania o wysokiej czułości. Hematopoezę klonalną uznano za wariant genetyczny występujący w co najmniej dwóch dupleksowych sekwencjach konsensusowych, z których każda jest dwuniciową cząsteczką DNA. U wszystkich 16 dawców w wieku od 12 do 84 lat stwierdzono wiele wariantów eksonowych hematopoezy klonalnej związanej z ostrą białaczką szpikową, w tym charakterystyczne mutacje genów DNMT3A, TET2 i ASXL1. Ich częstotliwość, jak można było przewidzieć, wzrastała wraz z wiekiem. Najczęściej były to mutacje zmiany sensu i nonsensu oraz przesunięcia ramki odczytu. Podobne tendencje w hematopoezie klonalnej zaobserwowano zarówno u dawców, jak i biorców po przeszczepieniu; sześć z siedmiu najbardziej zmutowanych genów podzielono z dostępnymi wczesnymi próbkami dawców.
Анализ темпа изменений частоты мутаций с возрастом показал, что их уровень у доноров растет со временем, причем особенно выраженно в генах, связанных с миелоидными новообразованиями. При этом абсолютная частота мутаций, несмотря на возрастание, оставалась крайне низкой, редко превышая одну на миллион наблюдений даже у самых старших доноров. Сравнительный анализ накоплений мутаций этих генов у реципиентов по годам после трансплантации не выявил существенной разницы с донорами (2,6 против 2,0 процента в год); каких-либо характерных кластеров мутаций, потенциально связанных с пересадкой клеток, в обеих группах выявлено не было.
Попарный анализ вариантов генов, связанных с миелоидными новообразованиями, у доноров и реципиентов выявил от четырех до 69 (медианное число 17) вариантов, общих в каждой паре. Из общей суммы 393 общих вариантов 22 (5,6 процента) демонстрировали в 10 и более раз повышенную частоту вариантных аллелей у реципиентов, однако у всех пар, кроме двух, она была ниже уровня детекции большинством доступных коммерческих систем секвенирования. Также были получены указания на то, что некоторые мутации в клональном гемопоэзе, связанные со старением организма, могу давать преимущества в росте стволовым клеткам поле трансплантации, однако из-за небольшого размера выборки статистическую значимость этого оценить не удалось. Экспансия частоты вариантных аллелей у реципиентов умеренно положительно коррелировала со временем, прошедшим с пересадки, но не с возрастом донора.
Таким образом, даже спустя десятилетия после трансплантации кроветворных стволовых клеток распространенной ускоренной клональной экспансии их у реципиента не происходит, что свидетельствует о внушительной регенерационной способности человеческой кроветворной системы, заключают авторы работы.
Полученные результаты дополняют и отчасти опровергают раннюю работу сотрудников того же Вашингтонского университета, выявивших признаки клонального гемопоэза у молодых доноров, который они передают реципиентам (что согласуется с нынешними выводами), и заподозривших, что у реципиентов они склонны к накоплению и умножению (а это не подтвердилось).