Amerykańscy i francuscy naukowcy przeprowadzili szczegółową analizę kliniczną i histopatologiczno-anatomiczną przebiegu choroby u drugiego pacjenta, który otrzymał genetycznie zmodyfikowane serce wieprzowe i żył z nim przez prawie sześć tygodni. Stwierdzono u niego uszkodzenie śródbłonka naczyń włosowatych serca, obrzęk tkanki łącznej i zwłóknienie. Wyniki analizy opublikowano w czasopiśmie „Nature Medicine”.
Prowadzone są eksperymenty z hodowlą świń z modyfikacjami genetycznymi, mającymi na celu zwiększenie zgodności ich tkanek z organizmem ludzkim, mające na celu zmniejszenie niedoboru narządów do przeszczepów. W 2022 roku 57-letni Amerykanin David Bennett, cierpiący na niewydolność serca spowodowaną ciężką arytmią, został pierwszym biorcą serca genetycznie zmodyfikowanej świni. Operacja w Centrum Medycznym Uniwersytetu Maryland zakończyła się sukcesem, ale dwa miesiące później pacjent zmarł z powodu reakcji śródbłonka przeszczepionego narządu na podane immunoglobuliny i prawdopodobnie aktywacji wirusa cytomegalii świńskiej. Retrospektywna analiza EKG wykazała również zaburzenia przewodzenia wewnątrzprzedsionkowego i śródkomorowego z objawami wysokiego ryzyka arytmii już od pierwszego dnia po operacji.
Drugim pacjentem, któremu w tym samym ośrodku przeszczepiono serce wieprzowe z 10 modyfikacjami genetycznymi, był 58-letni Lawrence Fossett. Jego niewydolność serca z frakcją wyrzutową 15% była spowodowana ciężką kardiomiopatią niedokrwienną, która postępowała pomimo pomostowania aortalno-wieńcowego. Z powodu zaawansowanej miażdżycy wielu tętnic i niedawnego krwawienia z przewodu pokarmowego, nie zakwalifikował się do konwencjonalnego przeszczepu i zgodził się na operację eksperymentalną. Narząd genetycznie zmodyfikowany został dostarczony przez firmę Revivicor, której pracownicy uczestniczyli w tej analizie.
Как пишут Мухаммад Мохиуддин (Muhammad Mohiuddin) из Университета Мэриленда с соавторами, за день до операции и непосредственно перед ней пациенту проводили дефибрилляцию по поводу фибрилляции желудочков. За день до операции ему начали вводить экспериментальный препарат тегобрупарт — моноклональные антитела к CD40L для снижения риска отторжения. Подобранное по массе и габаритам свиное ГМ-сердце после соединения с системой кровообращения мужчины функционировало хорошо с частотой сокращений 40 ударов в минуту. Кардиостимулятором эту частоту довели до 80–90 ударов в минуту, фармакологической стимуляции не потребовалось. После операции прошел отек легких, однако повреждение почек потребовало постоянного диализа. На четвертый день произошло кровотечение в средостение из-за электрода кардиостимулятора, по поводу которого пациента прооперировали и перелили препараты крови. На седьмой день у него произошла остановка сердца и дыхания, через четыре минуты его успешно реанимировали без неврологических последствий и установили трахеостому.
Мониторинг сердца в первые несколько дней показывал фракцию выброса 55–65 процентов (норма) при кардиостимуляции с частотой 115–120 ударов в минуту. Глобальная продольная деформация (показатель сократимости миокарда) была стойко −19 и менее (норма менее −15). Катетеризация на 13 день определила сердечный выброс 3,82 литра в минуту, сердечный индекс 1,91 литра в минуту и центральное венозное давление 4 миллиметра ртутного столба (все ниже нормы). У пациента наблюдалось неконтролируемое расширение сосудов (вазоплегия), требующее постоянного введение вазопрессорных препаратов. Биопсия в тот же день выявила небольшие участки активации эндотелиальных клеток и большое количество антител и компонентов системы комплемента (IgG, IgM, C3d и C4d) в капиллярах без признаков повреждения эндотелия. Сывороточный уровень антител к свиным тканям был невысоким. Для профилактики реакции отторжения мужчине выполнили терапевтическую плазмофильтрацию и ввели анти-С5 моноклональные антитела экулизумаб. Признаков отторжения не наблюдалось. Из-за тяжелой неинфекционной воспалительной диареи на 15 день пациент похудел на 15 килограмм, и его перевели на полное парентеральное питание. Продолжительный скрининг на свиные вирусы давал отрицательные результаты.
На 29 день произошла острая декомпенсация кровообращения, потребовавшая интенсивной терапии. На следующий день врачи выполнили экстренную катетеризацию правых отделов сердца, показавшую рестриктивный тип сердечной недостаточности, и взяли повторную биопсию. Она снова выявила отложения IgG, IgM, C3d и C4d, а также диффузную активацию эндотелия с очагами апоптоза и вторичной ишемией кардиомиоцитов. Еще через день пациенту начали проводить экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО) и интенсивную терапию по профилактике отторжения и поддержанию кровообращения. Они не дали желаемых результатов, пациент, посоветовавшись с семьей, выбрал оказание паллиативной помощи и вскоре умер.
Autopsja ujawniła pogrubiony ksenograft o wadze 480 gramów (przed operacją ważył 273 gramy). Histologicznie stwierdzono rozległe uszkodzenie i obumarcie śródbłonka z wtórnymi obszarami niedokrwienia i martwicy mięśnia sercowego, a także reakcję makrofagów o niejasnym charakterze w obszarach punktowych wylewów; nie stwierdzono znaczącej infiltracji komórek układu odpornościowego. Na szczycie serca znajdował się zawał pełnościenny o wymiarach 3,0 × 2,0 × 0,6 centymetra bez cech niedrożności tętnicy wieńcowej, który wystąpił co najmniej tydzień przed zgonem. Jednocześnie wszystkie ludzkie transgeny wykazywały prawidłową ekspresję w narządzie świni.
Autorzy artykułu doszli do wniosku, że przyczyną niepowodzenia ksenotransplantacji było odrzucenie zależne od przeciwciał, które dotyczyło przede wszystkim śródbłonka naczyń i rozwijało się pomimo agresywnego leczenia celowanego. Wskazuje to na możliwą konieczność wprowadzenia dodatkowych transgenów do organizmu zwierzęcia i wczesnego wdrożenia wielokierunkowego leczenia immunosupresyjnego, obejmującego tegobrupart, ekulizumab oraz inflimidazę, enzym eliminujący przeciwciała. Ogólnie rzecz biorąc, przypadek Fossetta, a także pierwszego biorcy serca świni genetycznie zmodyfikowanej, dostarczył wielu informacji dla dalszego rozwoju ksenotransplantacji serca.
Równolegle z pracami nad przeszczepem genetycznie zmodyfikowanych serc wieprzowych prowadzone są badania ksenotransplantacji zmodyfikowanych nerek wieprzowych. W listopadzie 2024 roku taki narząd otrzymał trzeci pacjent. U dwóch pierwszych pacjentów nerki genetycznie zmodyfikowane zakorzeniły się i działały, ale po kilku miesiącach pacjenci zmarli z różnych przyczyn.
