Badacze amerykańscy i francuscy przeprowadzili szczegółową analizę kliniczną i histopatologiczno-anatomiczną przebiegu choroby u drugiego pacjenta, który otrzymał genetycznie zmodyfikowane serce świni i żył z nim przez prawie sześć tygodni. Stwierdzono u niego uszkodzenie śródbłonka naczyń włosowatych serca, obrzęk tkanki łącznej i zwłóknienie. Wyniki analizy opublikowano w czasopiśmie Nature Medicine.
Prowadzone są eksperymenty na hodowanych świniach z modyfikacjami genetycznymi zwiększającymi zgodność ich tkanek z organizmem człowieka, których celem jest zmniejszenie niedoborów narządów do przeszczepów. W 2022 roku 57-letni Amerykanin David Bennett, który cierpiał na niewydolność serca spowodowaną ciężką arytmią, został pierwszym odbiorcą serca świńskiego GMO. Operacja w Centrum Medycznym Uniwersytetu Maryland zakończyła się sukcesem, jednak dwa miesiące później pacjent zmarł w wyniku reakcji śródbłonka przeszczepionego narządu na podane immunoglobuliny i prawdopodobnie aktywację cytomegalowirusa świń. Retrospektywna analiza EKG wykazała również zaburzenia przewodzenia śródprzedsionkowego i wewnątrzkomorowego z cechami wysokiego ryzyka wystąpienia arytmii już od pierwszej doby po operacji.
Drugim pacjentem, któremu w tym samym ośrodku medycznym przeszczepiono świńskie serce z 10 modyfikacjami genów, był 58-letni Lawrence Fossett. Jego niewydolność serca z frakcją wyrzutową wynoszącą 15 procent była spowodowana ciężką kardiomiopatią niedokrwienną, która postępowała pomimo pomostowania aortalno-wieńcowego. Ze względu na ciężką miażdżycę wielu tętnic i niedawne krwawienie z przewodu pokarmowego nie został kandydatem do konwencjonalnego przeszczepu i zgodził się na eksperymentalną operację. Organy GM dostarczyła firma Revivicor, której pracownicy wzięli udział w tej analizie.
Как пишут Мухаммад Мохиуддин (Muhammad Mohiuddin) из Университета Мэриленда с соавторами, за день до операции и непосредственно перед ней пациенту проводили дефибрилляцию по поводу фибрилляции желудочков. За день до операции ему начали вводить экспериментальный препарат тегобрупарт — моноклональные антитела к CD40L для снижения риска отторжения. Подобранное по массе и габаритам свиное ГМ-сердце после соединения с системой кровообращения мужчины функционировало хорошо с частотой сокращений 40 ударов в минуту. Кардиостимулятором эту частоту довели до 80–90 ударов в минуту, фармакологической стимуляции не потребовалось. После операции прошел отек легких, однако повреждение почек потребовало постоянного диализа. На четвертый день произошло кровотечение в средостение из-за электрода кардиостимулятора, по поводу которого пациента прооперировали и перелили препараты крови. На седьмой день у него произошла остановка сердца и дыхания, через четыре минуты его успешно реанимировали без неврологических последствий и установили трахеостому.
Мониторинг сердца в первые несколько дней показывал фракцию выброса 55–65 процентов (норма) при кардиостимуляции с частотой 115–120 ударов в минуту. Глобальная продольная деформация (показатель сократимости миокарда) была стойко −19 и менее (норма менее −15). Катетеризация на 13 день определила сердечный выброс 3,82 литра в минуту, сердечный индекс 1,91 литра в минуту и центральное венозное давление 4 миллиметра ртутного столба (все ниже нормы). У пациента наблюдалось неконтролируемое расширение сосудов (вазоплегия), требующее постоянного введение вазопрессорных препаратов. Биопсия в тот же день выявила небольшие участки активации эндотелиальных клеток и большое количество антител и компонентов системы комплемента (IgG, IgM, C3d и C4d) в капиллярах без признаков повреждения эндотелия. Сывороточный уровень антител к свиным тканям был невысоким. Для профилактики реакции отторжения мужчине выполнили терапевтическую плазмофильтрацию и ввели анти-С5 моноклональные антитела экулизумаб. Признаков отторжения не наблюдалось. Из-за тяжелой неинфекционной воспалительной диареи на 15 день пациент похудел на 15 килограмм, и его перевели на полное парентеральное питание. Продолжительный скрининг на свиные вирусы давал отрицательные результаты.
На 29 день произошла острая декомпенсация кровообращения, потребовавшая интенсивной терапии. На следующий день врачи выполнили экстренную катетеризацию правых отделов сердца, показавшую рестриктивный тип сердечной недостаточности, и взяли повторную биопсию. Она снова выявила отложения IgG, IgM, C3d и C4d, а также диффузную активацию эндотелия с очагами апоптоза и вторичной ишемией кардиомиоцитов. Еще через день пациенту начали проводить экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО) и интенсивную терапию по профилактике отторжения и поддержанию кровообращения. Они не дали желаемых результатов, пациент, посоветовавшись с семьей, выбрал оказание паллиативной помощи и вскоре умер.
Sekcja zwłok wykazała pogrubiony ksenoprzeszczep o masie 480 gramów (przed operacją ważył 273 gramy). Histologicznie zaobserwowano rozległe uszkodzenie i śmierć śródbłonka z wtórnymi obszarami niedokrwienia i martwicy mięśnia sercowego, a także reakcję makrofagów o niejasnym charakterze w obszarach punktowych krwotoków; nie wykryto znaczącej infiltracji komórek odpornościowych. Na wierzchołku serca stwierdzono zawał przezścienny o wymiarach 3,0 × 2,0 × 0,6 centymetra bez cech niedrożności tętnicy wieńcowej, który wystąpił co najmniej na tydzień przed śmiercią. Jednocześnie wszystkie ludzkie transgeny ulegały normalnej ekspresji w narządzie świni.
Autorzy pracy doszli do wniosku, że przyczyną niepowodzenia ksenoprzeszczepu było odrzucenie za pośrednictwem przeciwciał, które dotyczyło przede wszystkim śródbłonka naczyniowego i rozwijało się pomimo agresywnego leczenia celowanego. Wskazuje to na możliwą konieczność dodania do organizmu zwierzęcia dodatkowych transgenów i wczesnego rozpoczęcia wieloaspektowego leczenia immunosupresyjnego, obejmującego tegobrupart, ekulizumab i enzym eliminujący przeciwciała inflimidazę. Ogólnie rzecz biorąc, przypadek Fossetta, a także pierwszego biorcy serca świńskiego GMO, dostarczył dużej ilości informacji dla dalszego rozwoju ksenotransplantacji serca.
Równolegle z pracami nad przeszczepieniem serc świńskich GMO prowadzone są badania nad ksenotransplantacją zmodyfikowanych nerek świńskich. W listopadzie 2024 roku trzeci pacjent otrzymał taki narząd. W pierwszych dwóch nerki GM zapuściły korzenie i działały, ale po kilku miesiącach pacjenci zmarli z różnych powodów.