Po raz pierwszy na świecie chińscy naukowcy przeszczepili genetycznie zmodyfikowane płuco świni pacjentowi z potwierdzoną śmiercią mózgu. Narząd zachował żywotność i funkcjonalność przez dziewięć dni eksperymentu, mimo że nie wystąpiły żadne powikłania. Artykuł został opublikowany w czasopiśmie „Nature Medicine”.
Pomysł przeszczepiania narządów zwierzęcych ludziom (ksenotransplantacja) narodził się dość dawno temu, ale drogę do jego praktycznego zastosowania otworzyły systemy edycji genomu, w tym CRISPR-Cas. Za ich pomocą można usunąć główne antygeny zwierzęcia, wprowadzić do genomu ludzkie geny i dezaktywować osadzone wirusy, aby zwiększyć zgodność tkanek z organizmem człowieka.
Pierwsze eksperymenty z przeszczepem genetycznie modyfikowanych nerek i serc świńskich przeprowadzono u pacjentów ze śmiercią mózgu, od tego czasu oba narządy przeszczepiano w pełni żywym ludziom w USA. W maju 2025 roku chińscy naukowcy poinformowali o pierwszym przeszczepie wątroby genetycznie modyfikowanej świni u człowieka ze śmiercią mózgu i niewydolnością wątroby – narząd funkcjonował przez 10 dni i został usunięty zgodnie z planem. Płuca są trudniejszym narządem do przeszczepu, ponieważ łatwo ulegają uszkodzeniom i mają kontakt z otaczającym powietrzem (co zwiększa ryzyko infekcji), a podobne eksperymenty z nimi nie zostały jeszcze przeprowadzone.
Aby przygotować się do przeszczepu, chińska firma Clonorgan Biotechnology wprowadziła sześć modyfikacji do genomu świni rasy Bama Xiang: wyłączyła geny GGTA1, B4GALNT2 i CMAH, odpowiedzialne za produkcję ksenoantygenów, oraz wstawiła ludzkie geny CD55, CD46 i TBM, które regulują układ dopełniacza i modulują odpowiedź immunologiczną. Xin Xu z Uniwersytetu Medycznego w Kantonie wraz ze współpracownikami pobrał lewe płuco od 22-miesięcznego samca świni genetycznie zmodyfikowanej o wadze 70 kilogramów i przygotował je do przeszczepu.
Biorcą był 39-letni mężczyzna z potwierdzoną śmiercią mózgu po krwotoku, który nie mógł zostać dawcą narządów z powodu przeciwwskazań. Operację przeprowadzono przez sternotomię pośrodkową, czas zimnego niedokrwienia wynosił 206 minut. Dzień przed operacją rozpoczęto immunosupresję z zastosowaniem tymoglobuliny króliczej, mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, a następnie podawano codziennie dwa ostatnie leki oraz metyloprednizolon. Pooperacyjna immunosupresja i terapia przeciwzapalna obejmowały również bazyliksymab, rytuksymab, ekulizumab, tofacytynib i belatacept.
Пациенту проводили постоянный мониторинг физиологических, биохимических и иммунологических показателей, а также выполняли биопсии трансплантата. После реперфузии пересаженное легкое сохраняло жизнеспособность, экспрессировало человеческие трансгены и функционировало, фракция усвоенного в нем кислорода составляла 40 процентов. Рентгенограммы через 6 и 24 часа показывали снижение прозрачности легочной ткани. Через сутки после вмешательства КТ выявила уплотнение в нижней части легкого, напоминающее первичную дисфункцию трансплантата (возможно, из-за реперфузионного повреждения). Гистологически определялся тяжелый воспалительный отек с инфильтрацией CD68-положительными клетками и повышенным уровнем интерлейкинов 6 и 10. Уровни В- и NK-клеток колебались в раннем послеоперационном периоде, уровень Т-клеток постепенно возрастал, начиная с третьего дня.
На третий и шестой дни после вмешательства в ксенографте наблюдались отложения иммуноглобулина G вдоль альвеолярных перегородок, к девятому дню они значимо уменьшились. Уровень иммуноглобулина М сначала был низким, но возрос к девятому дню, что свидетельствует о вторичной иммунной активации. Начиная с третьего дня также наблюдалась выраженная активация системы комплемента. Признаков активной инфекции, в том числе вызванной свиными патогенами, не было. Трансплантат сохранял жизнеспособность на протяжении 216 часов эксперимента, острого отторжения не произошло, гемодинамические параметры оставались стабильными. По истечении запланированного срока реципиента отключили от систем жизнеобеспечения.
Пилотный эксперимент показал принципиальную возможность ксенотрансплантации легкого генно-модифицированной свиньи без острого отторжения. Тем не менее, несмотря на модификации, наблюдался выраженный иммунный ответ, как клеточный, так и гуморальный. Это свидетельствует о необходимости доработки протокола иммуносупрессивной и противовоспалительной терапии, в первую очередь путем включения в него блокады сигнального пути CD40 и супрессии интерлейкинов и системы комплемента.
Подробно о ксенотрансплантации мы писали в материале «О свиньях и людях».
