Po raz pierwszy na świecie chińscy naukowcy przeszczepili genetycznie zmodyfikowane płuco świni pacjentowi z potwierdzoną śmiercią mózgu. Narząd zachował żywotność i funkcjonalność przez dziewięć dni eksperymentu, mimo że nie wystąpiły żadne powikłania. Artykuł został opublikowany w czasopiśmie „Nature Medicine”.
Pomysł przeszczepiania narządów zwierzęcych ludziom (ksenotransplantacja) narodził się dość dawno temu, ale drogę do jego praktycznego zastosowania otworzyły systemy edycji genomu, w tym CRISPR-Cas. Za ich pomocą można usunąć główne antygeny zwierzęcia, wprowadzić do genomu ludzkie geny i dezaktywować osadzone wirusy, aby zwiększyć zgodność tkanek z organizmem człowieka.
Pierwsze eksperymenty z przeszczepem genetycznie modyfikowanych nerek i serc świńskich przeprowadzono u pacjentów ze śmiercią mózgu, od tego czasu oba narządy przeszczepiano w pełni żywym ludziom w USA. W maju 2025 roku chińscy naukowcy poinformowali o pierwszym przeszczepie wątroby genetycznie modyfikowanej świni u człowieka ze śmiercią mózgu i niewydolnością wątroby – narząd funkcjonował przez 10 dni i został usunięty zgodnie z planem. Płuca są trudniejszym narządem do przeszczepu, ponieważ łatwo ulegają uszkodzeniom i mają kontakt z otaczającym powietrzem (co zwiększa ryzyko infekcji), a podobne eksperymenty z nimi nie zostały jeszcze przeprowadzone.
Aby przygotować się do przeszczepu, chińska firma Clonorgan Biotechnology wprowadziła sześć modyfikacji do genomu świni rasy Bama Xiang: wyłączyła geny GGTA1, B4GALNT2 i CMAH, odpowiedzialne za produkcję ksenoantygenów, oraz wstawiła ludzkie geny CD55, CD46 i TBM, które regulują układ dopełniacza i modulują odpowiedź immunologiczną. Xin Xu z Uniwersytetu Medycznego w Kantonie wraz ze współpracownikami pobrał lewe płuco od 22-miesięcznego samca świni genetycznie zmodyfikowanej o wadze 70 kilogramów i przygotował je do przeszczepu.
Biorcą był 39-letni mężczyzna z potwierdzoną śmiercią mózgu po krwotoku, który nie mógł zostać dawcą narządów z powodu przeciwwskazań. Operację przeprowadzono przez sternotomię pośrodkową, czas zimnego niedokrwienia wynosił 206 minut. Dzień przed operacją rozpoczęto immunosupresję z zastosowaniem tymoglobuliny króliczej, mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, a następnie podawano codziennie dwa ostatnie leki oraz metyloprednizolon. Pooperacyjna immunosupresja i terapia przeciwzapalna obejmowały również bazyliksymab, rytuksymab, ekulizumab, tofacytynib i belatacept.
Pacjent był stale monitorowany pod kątem parametrów fizjologicznych, biochemicznych i immunologicznych, wykonano również biopsje przeszczepu. Po reperfuzji przeszczepione płuco pozostało żywe, wyrażało ludzkie transgeny i funkcjonowało, frakcja wchłoniętego tlenu wynosiła 40 procent. Zdjęcia rentgenowskie wykonane po 6 i 24 godzinach wykazały zmniejszenie przezroczystości tkanki płucnej. Dzień po interwencji tomografia komputerowa ujawniła pogrubienie w dolnej części płuca, przypominające pierwotną dysfunkcję przeszczepu (prawdopodobnie z powodu uszkodzenia poreperfuzyjnego). Histologicznie stwierdzono ciężki obrzęk zapalny z naciekiem komórek CD68-dodatnich i podwyższonym poziomem interleukin 6 i 10. Poziomy komórek B i NK wahały się we wczesnym okresie pooperacyjnym, poziom komórek T stopniowo wzrastał, począwszy od trzeciego dnia.
W trzecim i szóstym dniu po zabiegu zaobserwowano odkładanie się immunoglobuliny G wzdłuż przegród pęcherzykowych w ksenografcie, a do dziewiątego dnia znacząco się zmniejszyło. Poziom immunoglobuliny M był początkowo niski, ale wzrósł do dziewiątego dnia, co wskazuje na wtórną aktywację układu odpornościowego. Od trzeciego dnia obserwowano również wyraźną aktywację układu dopełniacza. Nie stwierdzono oznak aktywnej infekcji, w tym wywołanej przez patogeny świń. Przeszczep zachował żywotność przez 216 godzin eksperymentu, nie wystąpiło ostre odrzucenie, a parametry hemodynamiczne pozostały stabilne. Po zakończeniu planowanego okresu biorcy odłączono go od systemów podtrzymujących życie.
Eksperyment pilotażowy wykazał zasadniczą możliwość ksenotransplantacji płuca genetycznie zmodyfikowanej świni bez ostrego odrzutu. Niemniej jednak, pomimo modyfikacji, zaobserwowano wyraźną odpowiedź immunologiczną, zarówno komórkową, jak i humoralną. Wskazuje to na potrzebę udoskonalenia protokołu terapii immunosupresyjnej i przeciwzapalnej, przede wszystkim poprzez włączenie do niego blokady szlaku sygnałowego CD40 oraz supresji interleukin i układu dopełniacza.
O ksenotransplantacji pisaliśmy szczegółowo w materiale „O świniach i ludziach”.
