Chińscy naukowcy przeprowadzili pierwszy na świecie przeszczep płuca od genetycznie zmodyfikowanej świni pacjentowi, u którego potwierdzono śmierć mózgu. Narząd pozostał żywy i funkcjonalny przez cały dziewięciodniowy eksperyment, choć nie udało się uniknąć powikłań. Artykuł został opublikowany w czasopiśmie „Nature Medicine”.
Idea przeszczepiania narządów zwierzęcych ludziom (ksenotransplantacja) istnieje od dawna, ale systemy edycji genomu, takie jak CRISPR-Cas, utorowały drogę do jej praktycznego zastosowania. Systemy te mogą być używane do usuwania kluczowych antygenów zwierzęcych, wprowadzania ludzkich genów do genomu i inaktywacji osadzonych wirusów w celu poprawy kompatybilności tkanek z organizmem człowieka.
Pierwsze eksperymenty z przeszczepianiem genetycznie zmodyfikowanych nerek i serc świńskich przeprowadzono u pacjentów z martwym mózgiem; od tego czasu oba narządy przeszczepiano żyjącym ludziom w Stanach Zjednoczonych. W maju 2025 roku chińscy naukowcy poinformowali o pierwszym przeszczepie wątroby świńskiej genetycznie zmodyfikowanej, oprócz własnej, pacjentowi z martwym mózgiem i niewydolnością wątroby. Narząd funkcjonował przez 10 dni, po czym został rutynowo usunięty. Płuca są trudniejszym narządem do przeszczepienia, ponieważ łatwo ulegają uszkodzeniu i są wystawione na działanie otaczającego powietrza (co zwiększa ryzyko infekcji), a podobne eksperymenty nie zostały jeszcze przeprowadzone.
Aby przygotować się do przeszczepu, chińska firma Clonorgan Biotechnology wprowadziła sześć modyfikacji do genomu świni rasy Bama Xiang: usunęli geny GGTA1, B4GALNT2 i CMAH, odpowiedzialne za produkcję ksenoantygenów, oraz wprowadzili ludzkie geny CD55, CD46 i TBM, które regulują układ dopełniacza i modulują odpowiedź immunologiczną. Xin Xu z Uniwersytetu Medycznego w Kantonie wraz ze współpracownikami pobrali lewe płuco od 22-miesięcznego, 70-kilogramowego samca świni genetycznie zmodyfikowanej i przygotowali je do przeszczepu.
Biorcą był 39-letni mężczyzna z potwierdzoną śmiercią mózgu w wyniku krwotoku, który nie mógł oddać narządów z powodu przeciwwskazań. Operację przeprowadzono przez pośrodkową sternotomię, z zimnym niedokrwieniem trwającym 206 minut. Leczenie immunosupresyjne za pomocą tymoglobuliny króliczej, mykofenolanu mofetylu i takrolimusu rozpoczęto dzień przed operacją. Te dwa ostatnie leki, wraz z metyloprednizolonem, podawano codziennie. Pooperacyjna immunosupresja i terapia przeciwzapalna obejmowały również bazyliksymab, rytuksymab, ekulizumab, tofacytynib i belatacept.
Пациенту проводили постоянный мониторинг физиологических, биохимических и иммунологических показателей, а также выполняли биопсии трансплантата. После реперфузии пересаженное легкое сохраняло жизнеспособность, экспрессировало человеческие трансгены и функционировало, фракция усвоенного в нем кислорода составляла 40 процентов. Рентгенограммы через 6 и 24 часа показывали снижение прозрачности легочной ткани. Через сутки после вмешательства КТ выявила уплотнение в нижней части легкого, напоминающее первичную дисфункцию трансплантата (возможно, из-за реперфузионного повреждения). Гистологически определялся тяжелый воспалительный отек с инфильтрацией CD68-положительными клетками и повышенным уровнем интерлейкинов 6 и 10. Уровни В- и NK-клеток колебались в раннем послеоперационном периоде, уровень Т-клеток постепенно возрастал, начиная с третьего дня.
На третий и шестой дни после вмешательства в ксенографте наблюдались отложения иммуноглобулина G вдоль альвеолярных перегородок, к девятому дню они значимо уменьшились. Уровень иммуноглобулина М сначала был низким, но возрос к девятому дню, что свидетельствует о вторичной иммунной активации. Начиная с третьего дня также наблюдалась выраженная активация системы комплемента. Признаков активной инфекции, в том числе вызванной свиными патогенами, не было. Трансплантат сохранял жизнеспособность на протяжении 216 часов эксперимента, острого отторжения не произошло, гемодинамические параметры оставались стабильными. По истечении запланированного срока реципиента отключили от систем жизнеобеспечения.
Пилотный эксперимент показал принципиальную возможность ксенотрансплантации легкого генно-модифицированной свиньи без острого отторжения. Тем не менее, несмотря на модификации, наблюдался выраженный иммунный ответ, как клеточный, так и гуморальный. Это свидетельствует о необходимости доработки протокола иммуносупрессивной и противовоспалительной терапии, в первую очередь путем включения в него блокады сигнального пути CD40 и супрессии интерлейкинов и системы комплемента.
Подробно о ксенотрансплантации мы писали в материале «О свиньях и людях».
