Alternatywna synteza ściany komórkowej podczas podziału zapewniała gronkowcom oporność na metycylinę

Brytyjscy naukowcy przeanalizowali strukturę ściany komórkowej gronkowca złocistego opornego na metycylinę i doszli do wniosku, że geny oporności pozwalają mu dzielić się w obecności antybiotyków w alternatywny sposób, z drugą architekturą ściany komórkowej. Raport z badań został opublikowany w czasopiśmie „Science”, gdzie poświęcono mu artykuł redakcyjny.

Po masowym zastosowaniu penicyliny beta-laktamowej w latach 40. i 50. XX wieku, oporne szczepy gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus) zaczęły się szybko rozprzestrzeniać z powodu produkcji beta-laktamaz. Aby je zwalczać, w 1959 roku wprowadzono metycylinę – pochodną penicyliny, której nie niszczy ten enzym. Jednak już w kolejnej dekadzie odnotowano zakażenia wywołane przez gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA), który obecnie jest jedną z najgroźniejszych bakterii opornych na antybiotyki, zabijając ponad 100 000 osób na godzinę.

Antybiotyki beta-laktamowe działają poprzez blokowanie białek wiążących penicylinę (PBP) – enzymów odpowiedzialnych za tworzenie peptydoglikanów w ścianie komórkowej bakterii. Gronkowiec złocisty (Staphylococcus aureus) ma cztery takie białka, ale tylko PBP1 i PBP2 są kluczowe dla budowy ściany komórkowej. MRSA ma wariant PBP2a, który nie jest charakterystyczny dla tego gatunku i charakteryzuje się niskim powinowactwem do większości beta-laktamów. Odmiana ta jest uzyskiwana z innych gatunków gronkowca, jest kodowana przez gen mecA i jest przenoszona horyzontalnie przez kasety genetyczne SCCmec różnych typów. Może ona pełnić funkcje transpeptydazowe PBP2, ale nie PBP1. Taka adaptacja zapewnia ochronę przed niskimi stężeniami metycyliny, jednak w przypadku około jednej na 10 tysięcy komórek MRSA oporność jest niezwykle wysoka ze względu na dodatkowe mutacje w genach potencjalizujących (pot), w tym kodujących podjednostki polimerazy RNA (rpo*), a w obecności antybiotyku komórki te podlegają pozytywnej selekcji.

Simon Foster z Uniwersytetu w Sheffield i współpracownicy wykorzystali mikroskopię sił atomowych o wysokiej rozdzielczości (AFM) do zbadania struktury ściany komórkowej szczepu Staphylococcus aureus wrażliwego na antybiotyki (MSSA) oraz tego samego szczepu wyposażonego w gen mecA (czyli MRSA). W przypadku braku antybiotyków u obu bakterii, peptydoglikany na powierzchni zewnętrznej miały strukturę wielkokomórkowej siatki z dużymi porami, a po stronie wewnętrznej, gdzie są syntetyzowane, tworzyły znacznie gęstszą sieć. Podczas formowania się nowej ściany, która służy jako przegroda między komórkami potomnymi podczas podziału, jej zewnętrzne peptydoglikany zostały pofałdowane w charakterystyczne koncentryczne okręgi.

Под действием 1,5 микрограмма метициллина на миллилитр среды, что немного меньше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для обычного MRSA, в стенке MSSA появлялись крупные отверстия и клетка погибала. У mecA+ MRSA в этих условиях в перегородке между клетками наружные пептидогликаны не формировали концентрическую структуру, а представляли собой плотную однородную сеть, при этом толщина стенки снижалась. Такая же утрата концентрических окружностей с формированием плотной сети наблюдалась у высокоустойчивого штамма MRSA, несущего мутацию rpoB* помимо гена mecA, при концентрации антибиотика 25 микрограмм на миллилитр (смертельной для MSSA и mecA+ MRSA), однако у него стенка утолщалась с образованием дополнительной выпуклости посередине. Аналогичные паттерны формирования стенки в присутствии антибиотика демонстрировали различные клинически значимые высокоустойчивые штаммы MRSA с разными типами SCCmec.

Выяснив это, авторы работы, экспериментируя с различными штаммами золотистого стафилококка, провели систематическое исследование молекулярных механизмов обычного (в отсутствие антибиотиков) и альтернативного (в их присутствии у устойчивых штаммов) способов деления клеток. Они выяснили, что за рост концентрических структур пептидогликанов в процессе деления отвечает только чувствительный к метициллину PBP1. Мутация rpoB может компенсировать траспептидазную активность этого белка, и именно она отвечает за формирование плотной сети пептидогликанов. В комбинации с замещением активности PBP2 устойчивым PBP2a это исключает необходимость в чувствительных PBP1 и PBP2, обеспечивая альтернативный способ деления и высокую резистентность к метициллину. Аналогично мутантному rpoB может действовать pot мутация гена rel, который отвечает за стрессовую реакцию бактерий на дефицит нутриентов, и обе этих мутации повышают концентрацию в клетке алармона гуанозинтетрафосфата.

В завершение авторы работы показали, что некоторые соединения могут вернуть MRSA чувствительность к метициллину в культуре при определенных мутациях: кломифен и спермин — при mecA+ pbp2* и mecA+ pbp2* rpoB*, но не pbp1* rpoB*; норгестимат — pbp1* rpoB* и mecA+ pbp2*, но не mecA+ pbp2* rpoB*, эпикатехина галлат — при всех трех. Имеет ли это клиническое значение, а также используют ли другие бактерии альтернативный синтез клеточной стенки при делении в присутствии антибиотиков, предстоит выяснить в дальнейших исследованиях.

Ранее было показано, что кожа людей может противостоять проникновению MRSA за счет выработки интерлейкина-8, из-за чего он может быть комменсалом в кожной микробиоте, а гаплонедостаточность гена OTULIN, напротив, предрасполагает к тяжелым стафилококковым инфекциям. При этом бета-лактамный цефалоспорин пятого поколения цефтобипрол пока сохраняет активность в отношении MRSA.

От DrMoro

Originaltext
Diese Übersetzung bewerten
Mit deinem Feedback können wir Google Übersetzer weiter verbessern
Ten formularz nie jest obsługiwany
Aus Sicherheitsgründen solltest du keine Informationen über diese Art von Formular senden, während du Google Translate verwendest.
DobraDo oryginalnego adresu URL